[发明专利]一种杂环类化合物、制备方法及应用

说明书

本申请涉及医药技术领域中的一种杂环类化合物，该类化合物为结构通式Ⅰ或其药学上可接受的盐，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X、Y、Z、Cy₁、Cy₂、m、n及t具有在说明书中给出的含义，此外，本发明还公开了该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于酪氨酸激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和预防癌症的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种杂环类化合物、制备方法及应用，更具体的是 杂环类化合物及其药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有所述化合物的药物组合物以及 上述物质的应用。

背景技术

恶性肿瘤严重危害人类健康，在我国发病率逐年上升。近年来，随着分子生物学和细胞 生物学等学科的飞速发展，使人们对肿瘤的发生机制和发展过程等有了深入的了解，抗肿瘤 药物研发的重点已由非特异性的化学治疗转移到靶向作用于肿瘤发生及发展的特异性信号 通路上来，并由此开发出一系列作用机制明确、疗效好的靶向抗肿瘤药物，该类药物比原有 的标准化疗药物安全性更好、治疗指数更高。

蛋白激酶(Protein Kinases，PKs)可通过ATP的末端磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、 丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化，通过信号转导途径，它们调节细胞生长、分化和增殖。 另外，PKs活性异常与宿主的疾病相关，如代谢性疾病、皮肤病及肿瘤等。蛋白激酶包括两 类：蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine-threonine kinases，STKs)。前者通过和生长因子配体结合，使生长因子受体转变为活化形式，再与细 胞膜内表面的蛋白相互作用，使受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质 信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响多种细胞反应例如细胞增殖、分化、代谢作用等。

具有PTKs活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(receptor tyrosinekinases,RTKs)。 c-Met为酪氨酸激酶生长因子受体大家族的成员之一，它是唯一能与肝细胞生长因子 (Hepatocyte Growth Factor,HGF)结合的高亲和受体，故也被称为肝细胞生长因子受体，其 表达产物为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。

在正常的生理条件下，c-Met激酶和HGF在大量组织中都有表达，但MET RNA处于低水平表达状态，仅在组织损伤后短暂上升，随即又恢复正常水平，表明正常细胞有能力通过减少c-Met激酶的表达控制其对HGF的反应。c-Met激酶与HGF结合后，可以促进上皮细 胞发生分散，增强细胞的运动性，促进细胞的生长、增殖、分化、收缩、运动、分泌和有丝 分裂等多个过程，对于促进胎盘和胚胎的发育，调节肺、神经系统、肾及乳腺等器官的发育 和结构形成具有十分重要的生物学意义。

然而，异常的HGF/c-Met活性与肿瘤的发生、生长、分裂、血管生成、侵袭性、转移和耐药性等有着十分密切的关系，它在多种肿瘤组织中呈现异常的高表达、突变及活性改变等 特征，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈部癌及恶性胶质母细胞瘤等。此外，c-Met激酶和HGF的高表达还与肿瘤的不良预后等过程有关。

Ron是MET原癌基因家族的一员，其特异性配体是巨噬细胞刺激蛋白(macrophage-stimulating protein，MSP)，在结肠癌、膀胱癌、胃癌、胆管癌及前列腺癌等肿瘤细胞中均有异常高表达，参与调控Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK、JNK/STAT及 PI3K/AKT/mTOR等重要的肿瘤信号通路。因此，c-Met和Ron激酶已成为抗肿瘤药物开发 的重要靶标。

基于以上，本发明人设计并合成了一系列新型杂环类化合物，经体外活性筛选，表明该 类化合物对c-Met及Ron等酪氨酸激酶具有一定的抑制作用，并表现出明显的抗肿瘤活性。