[发明专利]作为用于液体技术的载体的多孔硅胶

说明书

公开了含有生物活性成分和无机氧化物材料的组合物。还公开了制造和使用含有生物活性成分和无机氧化物材料的组合物的方法。本发明涉及包含含有呈液体形式的生物活性成分的无机氧化物多孔材料的组合物、制造此类组合物的方法、以及使用其的方法。

本申请是国际申请日为2014年1月30日、国家申请号为201480019478.7（国际申请号为PCT/US2014/013848）、发明名称为“作为用于液体技术的载体的多孔硅胶”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含含有呈液体形式的生物活性成分的无机氧化物多孔材料的组合物、制造此类组合物的方法、以及使用其的方法。

背景技术

口服途径由于其便利性和良好的患者依从性而保持为优选的药物施用途径。口服药物制剂的主要问题是在整个胃肠（GI）道的不稳定和不完全吸收，从而产生低的和可变的生物利用度并且缺乏剂量比例性。这些问题主要是由于活性成分差的水溶性而引起。已经报道，据估计40%的现有医药活性成分和甚至更高比例的所有新开发的药物水溶性差或不溶于水。这对药物开发造成重大挑战，因为高度需要产生适合的制剂以改善此类药物的溶解度和生物利用度。

已经对方法进行许多研究以解决这些问题。已经开发的方法包括通过微米化或纳米化以减小药物的粒度来增加表面积，从而增加活性成分的溶解速率。其它方法包括在表面活性剂系统中溶解，与环糊精形成水溶性分子复合物，通过冻干或在亲水性载体中形成固体分散体而使药物转变成非晶形式，微胶囊化，以及从多孔载体材料中释放。

用于促进水溶性差的药物的溶解特性和口服生物利用度的一种技术是通过在非挥发性油/脂质中溶解或乳化而在液相中使用它们。此类系统已经被称作基于脂质的药物递送系统（LBDDS）。在这些形式中，活性成分已经处于溶液中以使得药物在分子水平上存在，避免了从结晶态的溶解步骤。通常将液相中的药物填充至软明胶胶囊中。后者产生弊端，诸如制造的复杂性、低的可处理性和可携带性、渗漏风险、因储存期间由组分之间的相互作用引起的稳定性问题所致的有限的存放期、脂质组分的氧化、液体制剂与胶囊外壳的相容性问题、由于在较低温度下不可逆的药物/赋形剂沉淀所致的储存温度的关键性。

为了克服这些问题，已经开发了所谓的液固制剂，其为多孔载体材料，其中药物保持呈液体形式。液固形式是通过与所选的载体和包覆材料掺合而使呈液体形式的药物转变成可接受地流动的非粘附和可压缩粉末混合物。然后使这些转变成固体剂型，诸如片剂、丸剂以及胶囊。

归因于湿润性和溶解表面积增加，不溶于水的药物的液固剂型显示改善的溶解特性和生物利用度。这种技术成功地应用于低剂量的不溶于水的药物。然而，由于药物的装填能力以及从所用载体中释放是有限的，所以更高剂量的不可溶药物的制剂是液固技术的限制之一。与液固制剂相关的另一个问题是当用较高量的呈液体形式的药物装填时其降低的流动性。这使得这些材料难以在医药制造中加工。为了具有可接受的可流动性和可压实性，必须添加高水平的载体和包覆材料，从而增加所得剂型的重量和体积。

一种类型的基于脂质的药物递送系统是自乳化药物递送系统（SEDDS）。这种类型的基于乳液的药物制剂可以用于软明胶胶囊中或作为液固制剂。SEDDS是药物、油/脂质、表面活性剂/助表面活性剂的各向同性和热力学稳定的混合物，其与水性流体接触，自发形成微滴的水包油乳液，微滴大小范围介于约100至300 nm之间。形成具有小于50 nm的微滴的乳液的系统被称作自微乳化药物递送系统（SMEDDS），并且甚至更小的微滴大小被称作自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）。自乳化制剂容易在胃肠（GI）道中扩散，在胃肠道中胃和肠的消化运动性提供了自乳化所必需的搅动。这些系统有利地呈递呈溶解形式的药物并且小的微滴大小提供大界面面积用于药物吸收。当与呈敏感和亚稳定的分散形式的乳液相比较时，SEDDS是易于制造的物理稳定制剂。特别是对于展现有限和扭曲的吸收的亲脂性药物，这些系统提供吸收速率和程度的改善，得到重现性更好的生物利用度。