[发明专利]一种茴三硫在制备预防和/或治疗有毒脂肪酸对机体细胞脂毒性药物中的应用

说明书

本发明发现在高脂饮食情况下，茴三硫(H₂S供体)能显著降低ACC1，FAS表达和SCD1的表达，上调FADS1和FADS2，抑制有毒饱和脂肪酸(棕榈酸)的从头合成；抑制油酸合成，促进脂肪酸的去饱和，调节n‑3/n‑6多聚不饱和脂肪酸的比例。同时抑制PAQR3促进脂质的过氧化物酶体氧化，以及LDL的降解；而且可使RTN3的表达量减少，进而下调SREPB1c的过表达，减少了肝细胞脂肪液滴形成；还可使降低的FATP2，FATP4，FATP5以及L‑FABP表达上调，表明药物增强肝细胞对脂肪酸摄取，促进其转运；特别引起注意的是茴三硫能使Mitofusin 1，Mitofusin 2，CPT1a的表达量显著增加，促进了线粒体融合，增强了脂肪酸的β‑氧化，广泛用于有毒脂肪酸对心、脑、肝、肾等器官的损伤。

技术领域

本发明涉及药物应用领域，用于防止有毒脂肪酸对机体的损害，如脂毒性心肌损害， 脂毒性所致脂肪肝，脂毒性所致血管损伤等。

背景技术

脂肪是人体中最重要的能量来源，正常机体脂肪酸(FA)，特别是游离脂肪酸的摄取和 氧化维持在一个动态平衡，然而摄取过多和氧化不足可导致脂质失衡导致脂毒性^[1]。脂肪 酸过多积累对胰岛，肝脏，肌肉和心脏、脑等器官引起代谢异常，功能障碍和细胞死亡^[2,3]，最终造成整个器官的功能障碍。

脂肪酸由饱和脂肪酸及和不饱和脂肪酸组成，目前认为长链饱和脂肪酸，如棕榈酸 (C16：0)和硬脂酸(C18：0)为有毒脂肪酸^[4]，而单不饱和脂肪酸(MUFA)的毒性一般 较低，并且多不饱和脂肪酸(PUFA)甚至可以起到保护作用。饱和脂肪酸由甘油三脂分解 或经过乙酰化CoA羧化酶(ACC)和FA合酶(FAS)，将七个丙二酰辅酶A添加至乙酰辅酶 A，合成棕榈酸。棕榈酸可以进一步代谢为棕榈油酸，硬脂酸和油酸。亚油酸(LA)和亚麻酸 (ALA)由饮食中获取，可通过delta-5和delta-6去饱和酶(FADS1，FADS2)及延伸酶产生 PUFAs，其中包括n-6(花生四烯酸，AA，C20:4n6)和n-3系PUFAs(二十碳五烯酸(EPA， C20:5n3)和二十二碳六烯酸(DHA，C22:6n3)。因棕榈酸和硬脂酸介导的脂毒性中已报道 了三种主要机制：(i)二酰基甘油(DAG)和神经酰胺等有害复合脂质的合成增加；(ii) 内质网和线粒体功能受损；(iii)膜受体(例如Toll样受体4(TLR4))介导的炎症。

越来越多的研究证实了饱和脂肪酸诱导(SFA诱导)的脂毒性会导致心、脑、肝、肾脏、胰腺的损害^[5-7]。目前认为有毒脂肪酸蓄积与疾病发生、发展关系密切^[8-10]。其机制包括有毒脂质蓄积导致活性氧(ROS)的产生；氧化应激导致内质网应激，炎症，加重导致细 胞损伤；细胞应激、损伤和死亡，导致纤维生成和基因组不稳定，最终导致纤维化，甚至 肿瘤。现有研究发现甘油三脂并不是脂毒性主要决定因素，游离脂肪酸，如棕榈酸等激活 信号级联和死亡受体，内质网应激，线粒体功能改变和氧化应激影响了细胞功能，是脂毒 性的原因^[11]。研究发现有毒脂肪酸可引起心肌细胞的功能障碍和细胞死亡，进一步导致心 肌脂肪变性、心肌纤维化、收缩功能降低，心力衰竭等^[12]。

因此，为减少脂毒性的损害，除有效控制脂肪的摄取外，选择有效药物，进行干预，是一个迫在眉睫的问题。然而，目前尚无任何相关药物批准减轻脂毒性的适应症。

参考文献

[1]Rodriguez-CuencaS,PellegrinelliV,CampbellM,OresicM,Vidal-PuigA.Sphingolipidsand glycerophospholipids-Theyingandyangoflipotoxicityinmetabolicdiseases.ProgLipidRes.2017.66: 14-29.