[发明专利]一种氟苯尼考的合成方法

说明书

本发明公开了一种氟苯尼考的合成方法，以甲砜霉素为原料，在硫酰氟作用下，经环化、重排、脱羟氟代、水解的过程得到氟苯尼考。本发明使用硫酰氟作为脱羟氟代试剂替代原有工艺中所采用的石川试剂，避免产生大量难以回收套用的石川试剂骨架，硫酰氟反应后副产物为硫酸，较石川试剂副产物处理难度低，处理工艺成熟；本发明所提供工艺路线简单，以甲砜霉素为原料，可通过一锅合成的方法直接以中等收率制得氟苯尼考。

技术领域

本发明涉及兽药制备领域，特别涉及一种氟苯尼考的合成方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)又称氟甲砜霉素，是一类化学合成的氨基醇类抗生素，目前已被广泛用于预防及治疗鱼类及禽类的细菌性感染之中。该药物是甲砜霉素(Thiamphenicol)的3-位羟基氟代物，较甲砜霉素具有更强的抗菌活性。

在氟苯尼考的制备工艺中，氟原子的引入是该药物合成中的关键步骤之一，多数路线采用脱羟氟化的方法在合成过程中引入氟原子。例如在1987年氟苯尼考专利所涉及的原研路线中就通过DAST试剂(二乙基氨基三氟化硫)在含有噁唑啉环的伯醇上进行脱羟氟化(US4361557A)。然而，由于DAST试剂选择性较差，会使底物中另一仲醇结构发生脱羟氟代，生成不必要的副产物。

在目前广泛实用的生产工艺中主要采用Ishikawa试剂进行脱羟氟化过程，得到了较好的结果(Synthesis,1991,891-894.)。然而Ishikawa试剂在反应后会形成大量N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺，其回收套用难度较高，在环保及生产成本层面具有较大压力。

除以上两种常用脱羟氟代试剂之外，氯化壬氟丁基磺酰/氟化氢/三乙胺体系介导的脱羟氟化反应也有所报道(Tetrahedron Asymmetr.,2011,22,1337-1341)，但该方法同样面临所采用羟基活化试剂成本较高的问题，因而限制了其在规模生产中的应用。

基于现有氟苯尼考合成工艺中脱羟氟代步骤的考虑，一种通过廉价安全的试剂介导的脱羟氟代反应具有较大的实用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟苯尼考的合成方法，工艺简单易行，适合工业化生产。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种氟苯尼考的合成方法，以甲砜霉素(化合物I)为原料，在硫酰氟作用下，经环化、重排、脱羟氟代、水解的过程得到氟苯尼考，其反应式如下：

具体操作步骤：

步骤(1)：化合物I在硫酰氟气氛和缚酸剂的作用下发生环化反应，制备化合物II；

步骤(2)：化合物II在三乙胺三氢氟酸盐的作用下发生重排反应，制备化合物III；

步骤(3)：化合物III在硫酰氟气氛和缚酸剂的作用下发生脱羟反应，制备化合物IV；

步骤(4)：化合物IV在稀盐酸的作用下发生开环反应，制备化合物V即氟苯尼考。

作为优选，所述步骤(1)的环化反应是：在硫酰氟气氛下，化合物I与缚酸剂以摩尔比为1:1.5-5.0的配比溶于有机溶剂中，于0-50℃条件下反应。

作为优选，所述步骤(2)的重排反应是：化合物II与三乙胺三氢氟酸盐以摩尔比为1:1.0-3.0的配比溶于有机溶剂中，于40-100℃条件下反应。

作为优选，所述步骤(3)的脱羟氟代反应是：在硫酰氟气氛下，化合物III与缚酸剂以摩尔比为1:1.5-5.0的配比溶于有机溶剂中，于0-50℃条件下反应。