[发明专利]一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途

说明书

本发明涉及一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途。该化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药，其中，所述R1～R5以及A基团如说明书所定义。本发明所述的化合物，可用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途。

背景技术

在癌症研究领域，KRAS是最为知名的致癌基因之一，癌基因RAS在人类肿瘤中频发突变，约占人类所有恶性肿瘤突变的三分之一。RAS家族包括HRAS、NRAS和KRAS。KRAS作为RAS蛋白家族的主要亚型，其突变占所有RAS蛋白突变的86％，且多发于胰腺癌、结直肠癌和肺癌中。在非小细胞肺癌(NSCLC)中15％～30％的患者有KRAS基因突变，其中肺腺癌占30％～50％，高于EGFR、ALK等；大肠癌患者KRAS基因突变异常的概率为30％-35％；在胰腺癌中，超过90％的患者存在KRAS基因突变。KRAS信号通路是一个重要的抗肿瘤途径，靶向KRAS信号正成为抗肿瘤药物发现的一个重要领域。但是由于KRAS蛋白表面缺少良好的小分子结合空腔，基于KRAS的小分子抑制剂的研发一直是医药领域的难点之一，目前全球仍无上市的KRas抑制剂药物，因此研发新的KRAS小分子抑制剂拥有巨大的临床价值和广阔的市场前景。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种结构新颖的苯并吡啶酮杂环化合物及其用途。本发明所述的化合物具有KRAS G12C抑制活性，为KRAS G12C抑制剂提供了一种新的商业选择。

本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。

根据本发明的第一方面，本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药：

其中，

所述R₁独立地选自为任选地被多个R₆取代的芳基或任选地被多个R₆取代的杂芳基；当被多个R₆取代时，R₆可以相同或不同。

所述R₂独立地选自为任选地被多个R₇取代的芳基或任选地被多个R₇取代的杂芳基；当被多个R₇取代时，R₇可以相同或不同。

所述R₃选自H、卤素、氰基、酰胺基、羟基、氨基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃杂烷基、C₁-C₃卤代烷基、或C₃-C₈杂环烷基，所述C₁-C₃烷基、C₁-C₃杂烷基、C₁-C₃卤代烷基、或C₃-C₈杂环烷基任选取0～3个R₇所取代，当被多个R₇取代时，R₇可以相同或不同。

所述R₄和R₅各自独立地选自H、卤素、任选地被0～3个R₇取代的C₁-C₈烷基、或任选地被0～3个R₇取代的C₁-C₈杂烷基；