[发明专利]一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明利用自主设计的酰胺原料，该酰胺原料中具有双齿导向基团，首次利用了Pd催化的双齿导向基团辅助的远端芳烃C(sp²)‑H活化的方法，实现了C‑α‑甘露糖基化色氨酸中间体简单高效高立体选择性的合成，将合成的C‑α‑甘露糖基化色氨酸中间体进一步应用，可以简单快速的合成脱晶糖肽激素，有效避免了现有技术中存在的合成步骤冗长，反应效率不高的问题。本发明的合成方法具有非常好的实用性，方法中用到的糖给体(化合物10)和氨基酸片段合成步骤简单，适合大量生产应用，且使用的导向基团种类多样，容易脱除，极大的简化了该类化合物的合成难度。

技术领域

本发明属于金属催化以及天然产物合成应用技术领域，具体涉及C-α-甘露糖基化色氨酸中间体及其制备方法和应用。

背景技术

1992年，Gade报道了从竹节虫(Carausius morosus)中分离出Cam-HrTH-I(即序号为1的化合物，如图1所示)，这是一种脱晶糖肽激素(Proefke,M.L.Biochem.Biophys.Res.Commun.1992,189,1303-1309)。值得注意的是，Cam-HrTH-I的色氨酸(Trp,W)残基上有一个非常不寻常的己糖修饰，尽管其己糖和糖链结构的身份尚不清楚。不久,Hofsteenge报道相关的糖基化修饰的Trp核糖核酸酶并确定了糖片段连接在色氨酸吲哚C2位置。基于这些开创性的研究,C-α-甘露糖基化色氨酸(C-α-Mannosyl Tryptophan)已经逐渐被认为是一种普遍的PTM蛋白。

C-α-甘露糖基化色氨酸(C-α-Mannosyl Tryptophan)具有独特的挑战性结构，吸引了大量的合成研究。目前这一类碳苷化合物的合成方法主要有两例：

1)Ito组报道了第一个以BF₃OEt₂介导的1,2-无水甘露糖环氧化合物开环为关键步骤的全合成(Ito,Y.,Chem.Eur.J.2003,9,1435–1447)。然而，由于化合物3的制备过程非常复杂，且需要提前进行预官能团化，才能得到相应的C-H锂化中间体；另外化合物3对空气和水汽敏感；因此该方法在制备和使用过程中不方便，不利于大规模生产。此外，糖给体(化合物4)制备相对复杂，且在制备出化合物5后还需要经过7步反应，才能得到C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)。总而言之，该方法制备复杂性和，反应步骤冗长，另外还存在立体选择性的问题，大大限制了这种方法的应用。

2)Isobe的路线是以C-烷基甘露糖前体(化合物6)为原料，在Cu催化下Castro吲哚环化制备C-甘露糖吲哚片断(化合物7)；随后用丝氨酸衍生的氮杂环丙烷(化合物8)安装到吲哚骨架完成C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)的合成(Isobe,M.,Org.Biomol.Chem.2005,3,687-700)。然而，Isobe的路线这三个片段的合成步骤冗长，反应效率不高，限制了该方法的试剂应用。

综上所述，尽管C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)已经有了合成方法报道，但是均存在合成步骤冗长，反应效率不高的问题，具有很大的局限性，因此，发展高效高立体选择性的C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)的合成方法，是目前需要解决的重要问题。

发明内容

本发明自主设计了酰胺原料中，首次将双齿导向基团引入酰胺原料中，并通过钯催化的C-H键活策略形成环钯中间体作为亲核试剂，该方法省去了底物的预官能团化步骤(即化合物3等的合成步骤)，随后生成的环钯中间体同体系中氯代糖反应，实现相应的碳苷键的构筑，从而实现C-α-甘露糖基化色氨酸中间体的简单高效合成，这是N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸合成中的关键中间体，利用该C-α-甘露糖基化色氨酸中间体通过简单的反应便可制得N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸，相对比现有技术，本发明的制备方法具有非常好的实用性，方法中用到的糖给体(化合物10)和氨基酸片段合成步骤简单，总收率相对已报道的合成方法实现了大的提高，适合大量生产应用；同时本发明使用的导向基团种类多样，容易脱除，极大的简化了该类化合物的合成难度。