[发明专利]载药可注射植入原位水凝胶

说明书

本发明公开了一种载药可注射植入原位水凝胶，其特征是基于希夫碱反应用化学键交联方式在注射部位原位形成，有注射空腔形状自适应性，凝胶在空腔内滞留时间长，药物可控释。该凝胶用于肿瘤术后空穴的填充，利用原位水凝胶的流动性可以快速充满空腔，与切除肿瘤后的边缘组织紧密接触，更好地消除残余肿瘤细胞，有显著防止肿瘤复发的效果。

技术领域

本发明涉及医用植入制剂领域，特别涉及载药可注射植入原位水凝胶。

背景技术

癌症(恶性肿瘤)是严重威胁人类健康的重大疾病，具有高发病率和致死率。目前临床上常用的治疗手段主要包括手术、化疗和放疗。根据肿瘤大小以及病理分期，手术往往作为一线治疗方案。肿瘤手术切除后，肿瘤的原位复发及转移率较高，大约有70％的患者最终因复发、转移导致治疗失败，所以术后常采取放疗、化疗等方法抑制肿瘤复发与转移。放疗以及全身化疗的方式一般会造成严重毒副作用，降低患者的生活质量。因此需要一种新的给药方式提高药物疗效，减轻毒副作用。

在病灶部位进行局部给药相对于全身给药方式，可能提高病灶部位的药物浓度，减少药物的全身分布，从而提高疗效和降低毒副作用。局部给药可能使药物在病灶部位长时间滞留，可做到一次植入后长时间释药和起效，避免频繁给药，提高了患者耐受性。局部给药剂型主要包括膜剂、纺丝、泡沫、水凝胶等。水凝胶一般呈现三维网状结构，生物相容性好，适合药物装载与释放，适合药物类型广泛，包括小分子药物、蛋白、核酸等。原位凝胶是流动的液体在一定条件下转变为不流动的凝胶，一般包括温度敏感型原位凝胶、离子敏感型原位凝胶。但这些环境敏感型的原文凝胶由液体转变凝胶的速度较慢，一般为数分钟；在体积较大时，全部凝胶化速度可能更小。

发明内容

本发明公开了一种载药可注射植入原位水凝胶，其特征是采用化学键交联方式在注射部位原位形成，有注射空腔形状自适应性，凝胶在空腔内滞留时间长，药物可控释。

本发明采用的化学键交联方式是基于希夫碱反应。该反应形成的原位水凝胶具有多种优势，包括(1)希夫碱反应条件温和，在人体生理状态下可发生反应，不需要额外催化剂，反应产物除凝胶外，仅生成水，是绿色化学反应；(2)希夫碱具有pH敏感性，在肿瘤、炎症等弱酸性条件下不稳定，降解后有利于药物释放；(3)希夫碱是不稳定共价键，呈现断裂与形成的动态平衡，使凝胶具有自愈性，可增加在注射部位的滞留时间。

本发明所述的载药可注射植入原位水凝胶的制备过程中，希夫碱反应反应的速度和凝胶强度可通过凝胶前体材料中醛基和氨基的含量以及凝胶前体材料的浓度控制，其中所述的凝胶前体材料浓度选自1％～20％，优选自2％～10％。

本发明所述的载药可注射植入原位水凝胶，其制备步骤如下：

(1)凝胶前体材料包括醛基化前体材料和氨基化前体材料的制备；

(2)通过共价键或非共价键方式装载药物或细胞；

(3)将载药的两种或两种以上的凝胶前体混合后，得到载药可注射原位水凝胶。

在上述步骤中，凝胶前体材料的初始材料为高分子化合物，选自合成高分子化合物、多糖类高分子化合物、蛋白类高分子化合物，优选的是多糖类高分子化合物。合成高分子化合物选自聚乙二醇PEG、聚乳酸PLA、聚己内酯PCL、聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、聚乙烯醇PVA、聚醚酰亚胺PEI、聚丙烯酰胺PAAM。多糖类高分子化合物选自透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、淀粉、葡聚糖、纤维素、硫酸软骨素，优选自透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠。蛋白类高分子化合物选自纤维蛋白、胶原蛋白、蚕丝蛋白、球蛋白、明胶。

当多糖类高分子化合物作为凝胶前体材料的初始材料时，进行醛基化和氨基化修饰得到凝胶前体材料，混合后胶凝形成稳定的凝胶。胶凝时间可以通过醛基和氨基的修饰度及前体溶液的浓度调整。