[发明专利]氯喹那多的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯喹那多的制备方法。氯喹那多盐酸盐加水溶清，在避光和氮气保护条件下，加入缓冲液，用碱调pH值，过滤，精制得到氯喹那多。本发明操作简便，适用于工业化生产，制得的氯喹那多纯度较高，能达到99.99％以上，产品的稳定性高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯喹那多的制备方法。

背景技术

氯喹那多是一种广谱抑菌剂，其结构式如下：

氯喹那多的相对分子质量为228.07，略带刺激性气味，是一种黄色针状晶体。早在50年代欧洲的许多药厂对其进行广泛的研究，发现具有抗真菌、滴虫、细菌(G+和G-)、衣原体和支原体等抗微生物病原体活性。

氯喹那多最早是由摩纳哥Theramex药厂研制生产，其公开的合成方法是以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，用20％盐酸做溶剂，在通氯气的条件下经过一步氯代反应合成，过滤出氯喹那多盐酸盐，再用氢氧化钠调pH值，得到氯喹那多粗品。反应方程式如下：

此合成方法在调pH时，因氢氧化钠碱性太强，滴加时局部pH值变化过大，羟基基团将取代氯基团，形成杂质，杂质为亦或者此杂质在精制时不能完全除去，导致产品纯度不高。

氯喹那多的合成，中国医药工业杂志，2008，39(10)，公开一种氯喹那多的合成方法，其同样以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，在通氯气的条件下经过一步氯代反应合成氯喹那多。此合成方法未对质量进行说明。

中国专利CN 108341776 A公开一种合成氯喹那多的工艺，以8-羟基-2-甲基喹啉为原料，以次氯酸钠和盐酸反应生成活性态的氯原子为氯代原料，经过一步氯代反应生成氯喹那多，其反应过程如下：

此方法用碳酸钠调pH值，碱性仍然太强，不能避免杂质的生成，影响产品的稳定性以及在机体内的药效和代谢。

中国专利CN 110143919 A公开一种氯喹那多的合成工艺，以8-羟基-2-甲基喹啉和N-氯代丁二酰亚胺为原料，以路易斯酸作为催化剂，在溶剂和避光条件下，经过一步氯代反应生成氯喹那多的工艺，反应方程式如下：

此方法虽然未调pH值，但N-氯代丁二酰亚胺会在8-羟基-2-甲基喹啉的甲基上发生氯代反应，生成新的杂质，影响产品的稳定性以及在机体内的药效和代谢。

目前，已经有大量文献和专利对氯喹那多的合成工艺进行了研究，但都没有对氯喹那多的产品质量进行研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种氯喹那多的制备方法，操作简便，适用于工业化生产，制得的氯喹那多纯度高、稳定性高。

本发明所述的氯喹那多的制备方法是氯喹那多盐酸盐加水溶清，在避光和氮气保护条件下，加入缓冲液，用碱调pH值，过滤，精制得到氯喹那多。

所述的缓冲液为柠檬酸-磷酸二氢钠溶液。

所述的缓冲液的浓度为0.03-0.07M，优选为0.05M。

所述的缓冲液与8-羟基-2-甲基喹啉的配比为1-2：1，缓冲液以ml计，8-羟基-2-甲基喹啉以g计。

所述的碱为异辛酸钠。

所述的pH值为4.2-5.2。

所述的氯喹那多盐酸盐的制备方法是在避光和氮气保护条件下，向8-羟基-2-甲基喹啉和溶剂中加入氯化剂进行氯代反应，过滤，得到氯喹那多盐酸盐。

所述的溶剂为盐酸或甲酸。