[发明专利]用于预防和/或治疗ErbB2阳性癌症的方法

说明书

提供了用于预防和/或治疗ErbB2‑阳性癌症的组合物和方法。该组合物包含含有分离的或重组的或经过修饰的肽酶D(PEPD)蛋白的药物制剂。该方法包含通过向患有ErbB2‑阳性癌症或具有发展成ErbB2‑阳性癌症的风险的个体给药PEPD来预防和/或治疗ErbB2‑阳性癌症。

相关申请

本申请是申请日为2014年08月20日、申请号为201480058819.1(PCT/US2014/051789)、发明名称为“用于预防和/或治疗ErbB2阳性癌症的方法”的分案申请。本申请要求于2013年8月26日提交的申请号为61/870,054的美国申请的权益，其公开通过引用合并于此。

关于联邦政府资助研究的声明

本发明是在美国国家癌症研究所颁发的合约号为R01CA120533、R01CA124627和R01CA164574的政府支持下进行的。政府具有本发明中的某些权利。

技术领域

本发明大体上涉及人类健康领域，且特别是涉及用于预防和治疗与ErbB2表达呈正相关的癌症和/或其它症状的方法。

背景技术

ErbB2，也称为v-erb-b2禽类成红细胞白血病病毒致癌基因同源物2、Her2、Neu、CD340、原癌基因C-ErbB2，是广泛研究的浆膜结合受体络氨酸激酶的ErbB家族的一员，ErbB家族还包含ErbB1、ErbB3和ErbB4(还分别称为EGFR/Her1、Her3和Her4)。已经证明这些受体在胚胎发育、正常生理与各种疾病的发展中发挥关键的作用。所有四种ErbB受体含有与胞外域(ECD)、跨膜域和与信号转导分子相互作用的胞内域。结合到这些受体的ECD的配体导致了同源或异源二聚化，随后激活胞内域中内在蛋白酪氨酸激酶和酪氨酸自磷酸化，并募集和激活对这些位点的信号转导蛋白。值得注意的是，ErbB3是损伤的激酶且需要进行异源二聚化而被激活。到目前为止，虽然已经鉴定出多种ErbB1、ErbB3和ErbB4的配体，但是自将近30年前发现ErbB2以来还没有找到ErbB2的配体，(Coussens等人.Science 1985；230：1132-1139；Schechter等人.Science 1985；229：976-978)。然而，对于其它配体结合的ErbB，ErbB2是优选的二聚化配偶体。

ErbB2因其参与人类乳腺癌而最为出名。20％-30％的乳腺癌中发生ErbB2基因扩增且其与癌组织中的ErbB2蛋白表达显著相关。ErbB2基因扩增或蛋白过度表达是不良疾病预后的强烈预测。ErbB2-靶向治疗，特别是人源化单克隆抗体曲妥珠单抗与化疗相结合，表现出相当的临床疗效。然而，许多ErbB2-阳性癌症显示出新的耐药性或对该治疗的获得性耐药。因此，存在识别ErbB2的配体并开发至少部分基于该配体的治疗方法这一正在进行且未满足的需求。本公开满足了这些需求。

发明内容

本公开提供了对预防和/或治疗ErbB2-阳性癌症有效的组合物和方法。该组合物和方法涉及氨酰基脯氨酸二肽酶是ErbB2受体的配体这一本发现。此外，本公开被认为是对任何ErbB2配体进行的第一次描述。

氨酰基脯氨酸二肽酶，也称为肽酶D(PEPD)、Xaa-脯氨酸二肽酶、脯氨酸肽酶或亚胺二肽酶，是使羧基端具有脯氨酸或羟基脯氨酸的二肽水解的蛋白酶。PEPD是广泛表达的胞浆蛋白且作为同源二聚体存在(人类PEPD的单体分子量：54kD；如在提供人类氨酰基脯氨酸二肽酶的氨基酸序列的SEQ ID NO:1中所示的493氨基酸)。在一些实施方式中，用于本公开的组合物和方法的PEPD是哺乳动物的PEPD。在一个实施方式中，PEPD是人类PEPD。在一些实施方式中，PEPD可以为酶促活性的或具有降低的酶促活性或检测不到的酶活性。