[发明专利]一种载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米粒及其制备方法

说明书

本发明公开了一种载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米粒及其制备方法。该纳米粒以聚多巴胺为基础材料，首先进行了介孔聚多巴胺的合成，然后通过多西他赛的负载，聚多巴胺壳层的自包覆以及透明质酸分子的修饰，构建了一种兼具肿瘤被动靶向及主动靶向性的纳米粒。该纳米粒成分较为单一，制备过程简单。光热实验证明载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米粒具有良好的光热转换效率和光热稳定性。药物释放实验表明聚多巴胺壳层具有pH敏感性及门控作用。细胞实验证明该纳米粒有望用于肿瘤的光热治疗联合化疗。该载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米粒制备简单，将其用于肿瘤治疗具有安全性、有效性，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米粒及其制备方法。

背景技术

传统的肿瘤化疗存在较多问题，近年来出现的将化疗和其他治疗方法结合的联合疗法有望提高肿瘤治疗效率。肿瘤靶向策略包括被动靶向和主动靶向策略，可将抗肿瘤药物靶向递送到肿瘤部位，有望提高治疗效率。被动靶向是利用肿瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)。主动靶向则利用配体与特异性受体结合的原理将药物递送至靶部位。许多研究表明肿瘤部位微环境呈弱酸性，针对这一特征，可设计pH敏感性材料包覆纳米粒，以控制药物在肿瘤部位的释放，起到“门控作用”。光热治疗是一种新兴的、远程可控的非侵入性肿瘤治疗方法，其原理是利用光热材料将近红外光转化为热量的性能，通过定位激光照射，实现肿瘤部位的热量累积及肿瘤热消融，从而达到治疗目的。

聚多巴胺是黑色素的主要成分，可通过多巴胺的氧化自聚合反应得到，具有良好的生物相容性和光热转换性能，可在近红外激光照射下升温。其化学结构中具有丰富的易于修饰的基团，易实现表面改性。聚多巴胺具有粘附性，可包覆在多种材料表面。聚多巴胺还具有pH敏感性，可在肿瘤的微酸性环境中解聚。通过模板法可以制备得到介孔聚多巴胺纳米粒，介孔聚多巴胺纳米粒具有较大的比表面积，可以高效负载药物，还具有良好的光热转换性能。透明质酸是一种广泛存在于人体内的糖胺聚糖，它是细胞外基质的主要成分，可以与肿瘤细胞高表达的CD-44受体结合，将其修饰于纳米粒上，有望实现纳米粒的肿瘤主动靶向递送。

我们构建了一种载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米粒，其核心为具有优良光热转换和高载药性能的介孔聚多巴胺纳米粒，壳层为具有pH敏感性及“门控作用”的聚多巴胺和具有靶向作用的透明质酸。该载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米粒有望实现肿瘤的光热化药联合治疗。

发明内容

本发明以聚多巴胺为基础材料，通过介孔聚多巴胺纳米粒的合成、药物的负载、透明质酸分子的修饰、聚多巴胺壳层的自包覆及纳米尺寸大小的控制，构建了一种可实现肿瘤的光热化药联合治疗的载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米粒。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

步骤1：向乙醇水混合溶液中加入Pluronic F127和间三甲苯，室温搅拌30min，然后加入多巴胺和Tris溶液，室温搅拌24h，离心后将沉淀用乙醇丙酮混合溶液超声洗涤三次，离心得到介孔聚多巴胺纳米粒；

步骤2：将步骤(1)所得介孔聚多巴胺纳米粒与多西他赛加至Tris-HCl缓冲液中，室温搅拌反应，然后加入多巴胺及透明质酸，继续搅拌得到载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米混悬液，最后进行离心洗涤，得到载药透明质酸聚多巴胺包覆介孔聚多巴胺纳米粒。

作为本发明的进一步改进，步骤(1)具体为：将3.25～260ml水和3～240ml乙醇混匀，加入0.018～1.44g Pluronic F127，滴入11～840μL间三甲苯，室温搅拌30min；加入5～600mg多巴胺，滴入0.5～40mL浓度为9mg/mL的Tris溶液，室温搅拌24h；将反应液离心，得到沉淀，将乙醇和丙酮混匀，加入离心所得沉淀，水浴超声30min后，然后离心，重复洗涤三次，得到介孔聚多巴胺纳米粒。