[发明专利]用于加压定量吸入器的不锈钢罐

说明书

本发明一般涉及用于用在定量吸入器装置中的不锈钢罐，其含有具有高稳定性的气雾剂制剂，所述制剂包含任选地与一种或多种另外的活性成分组合的格隆溴铵和福莫特罗或其盐或溶剂化物。

发明领域

本发明涉及意图与加压定量吸入器(pMDI)一起使用的气雾剂溶液制剂，其包含格隆溴铵和福莫特罗或其盐或所述盐的溶剂化物，任选地与吸入皮质类固醇(ICS)组合，被选定量的无机酸稳定化，所述制剂被包含在不锈钢制成的罐中。

本发明进一步涉及在不锈钢罐中包含所述制剂的这样的加压定量吸入器在预防和治疗气道疾病中的用途。

背景技术

格隆溴铵(也被称作甘罗溴铵(glycopyrrolate))是一种毒蕈碱样M3抗胆碱能剂，其用于减少与某些麻醉剂的施用相关的唾液分泌，并作为消化性溃疡的辅助治疗。还已经报道，它对治疗哮喘症状有效(Hansel等人,Chest 2005；128:1974-1979)。

WO 2005/107873涉及甘罗溴铵用于治疗儿童哮喘的用途。

WO 01/76575公开了用于甘罗溴铵的肺部递送的控释制剂，其意图用于治疗呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。WO 01/76575主要聚焦于适合通过干粉吸入器(DPI)递送的干粉制剂。

WO 2005/074918公开了甘罗溴铵与糖皮质激素药物的组合及其用于治疗呼吸道疾病的用途。

WO 2005/110402涉及甘罗溴铵与茚满类的β-2激动剂或苯并噻唑-2-酮衍生物的组合，其用于治疗炎性或阻塞性气道疾病。

WO 2006/105401涉及抗胆碱能剂、皮质类固醇和长效β-2激动剂的组合，其用于预防和治疗呼吸、炎性或阻塞性气道疾病；甘罗溴铵属于任选的抗胆碱能剂。

根据WO 2007/057223和WO 2007/057222，据报道格隆溴铵与抗炎类固醇、特别是糠酸莫米松的组合在炎性和阻塞性气道疾病的治疗中提供治疗益处。

WO 2007/057221和WO 2007/057219分别涉及格隆铵盐与茚满基衍生物β-2激动剂(或类似物)或与抗炎类固醇、特别是糠酸莫米松的组合。

WO 00/07567在实施例4中公开了一种悬浮气雾剂制剂，其中向微粉化的活性物质即富马酸福莫特罗、格隆溴铵和色甘酸二钠的混合物中，加入HFA和一氧化二氮的推进剂混合物以及2重量％的乙醇。

“Martindale.The complete drug reference”,2002年1月,关于格隆溴铵的专著(第467页)表明，在研究该物质与注射用输液水溶液和添加剂的相容性时，因为酯水解，格隆溴铵的稳定性在pH 6以上是有问题的。

US 2002/025299公开了不同活性成分的加压气雾剂溶液制剂，其中包括福莫特罗或其与类固醇(诸如二丙酸倍氯米松)或与抗胆碱能阿托品样衍生物(诸如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵)的组合，进一步用HCl酸化并储存在给定的罐(诸如不锈钢或阳极氧化铝(anodised aluminium))中，或甚至内衬惰性有机涂层。

WO 2005/074900公开了抗胆碱能剂与β-2模拟剂的可吸入组合，其用于治疗炎性或阻塞性呼吸系统疾病，实施例显示了与福莫特罗组合的格隆溴铵的(R,R)-对映异构体的制剂，作为DPI制剂或pMDI悬浮液。

US 2006/0257324公开了在HFA推进剂-共溶剂系统中递送两种或更多种溶解药物的组合，基本上具有相同的粒度分布并因此允许它们在相同的肺区域中共沉积。其中描述的制剂包含β-2激动剂(以福莫特罗或卡莫特罗为例)和皮质类固醇(以二丙酸倍氯米松为例)，或抗胆碱能剂诸如异丙托铵、氧托品、噻托溴铵或格隆溴铵，后面这些仅在本说明书中按类别引用。