[发明专利]携带抗叶酸剂的纳米颗粒及其在药物中的用途

说明书

本发明提供了纳米颗粒，其包括：包括金属和/或半导体的核；和多个共价连接至核的配体，其中所述配体包括：(i)至少一种稀释配体，其包括碳水化合物、谷胱甘肽或含乙二醇的部分；和(ii)式D‑L₁‑Z‑L₂的配体，其中D包括抗叶酸剂药物或叶酸，L₁包括包含C2‑C12二醇和/或C2‑C12烷基链的第一连接体部分，L₂包括包含C2‑C12二醇和/或C2‑C12烷基链的第二连接体部分，其中L₁和L₂可以是相同的或不同的，和其中Z表示连接L₁和L₂的含羰基的基团，和其中L₂偶联至所述核。还提供了包括这种纳米颗粒的药物组合物、其医药用途和产生纳米颗粒的方法。

本申请要求2018年12月14日提交的GB1820470.1的优先权，其内容和元素为了所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及作为用于将活性剂递送至特定组织类型或位置的媒介的纳米颗粒，特别是作为用于将药物递送至特定组织类型或位置的媒介的纳米颗粒，并且包括用于治疗炎症性、自身免疫和增生性失调，包括癌症的方法。还公开了药物组合物，包括局部凝胶制剂，及其使用方法。

背景技术

本发明涉及组合物和产品，和制造和施用这种组合物和产品的方法，包括治疗哺乳动物，尤其是人类的方法。

抗叶酸剂是一类抗代谢药物，其拮抗叶酸(维生素B9)的作用，例如通过抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)。抗叶酸剂抑制细胞分裂、DNA/RNA合成和修复以及蛋白质合成。已发现多种抗叶酸剂用于治疗癌症(例如甲氨蝶呤用于血液系统恶性肿瘤和骨肉瘤，培美曲塞用于非小细胞肺癌和间皮瘤)和炎症性失调(例如甲氨蝶呤用于银屑病和类风湿性关节炎)。某些抗叶酸剂优先靶向微生物DHFR并且发现作为抗微生物剂或抗疟药(例如甲氧苄氨嘧啶或乙胺嘧啶)的用途。

叶酸的细胞摄取由叶酸受体比如叶酸受体α和叶酸受体β介导。叶酸受体α在许多上皮来源的肿瘤包括卵巢肿瘤、乳腺肿瘤、肾肿瘤、肺肿瘤、结肠直肠肿瘤和脑肿瘤上过度表达。试剂比如结合叶酸受体的抗体正在开发用于癌症的靶向疗法和诊断，例如用于卵巢癌的法勒珠单抗。

可以采用治疗剂的基于纳米颗粒的递送来改善被递送的试剂的靶向、渗透(例如皮肤渗透)或其他特性。也发现纳米颗粒用于成像和诊断。例如，Zwicke等，2012，Nano Rev，第3卷，10.3402，回顾了叶酸受体用于主动靶向癌症纳米疗法的用途。Hu等，2014，Theranostics，4(2)，第142-153页，描述了靶向叶酸受体的金纳米团簇，其充当荧光酶模拟物用于肿瘤分子共定位诊断。金纳米团簇是通过在无水二甲基亚砜中使用EDC/NH偶联使牛血清白蛋白(BSA)封端的金纳米团簇与叶酸反应形成的(参见Hu等的图1)。