[发明专利]麻醉剂的稳定制剂和相关剂型

说明书

本文提供在胶束载体或自乳化系统中递送一种或多种神经活性类固醇麻醉剂的稳定制剂，该制剂特别适合用作静脉内麻醉剂。

发明背景

技术领域

本公开一般地涉及神经活性类固醇麻醉剂的药物递送系统领域。本公开另外涉及使用神经活性类固醇麻醉剂的稳定混合胶束或自乳化药物递送系统的剂型。

背景技术

药物递送系统用作将活性药剂(API)递送给患者的介质或载体。理想的药物递送系统有助于在特定时间范围内将API施用于全身循环或目标部位。体内活性药剂的释放曲线可以是快的、慢的或受控的，这取决于疾病的性质和药物治疗的需要。

阿法沙龙(Alphaxalone)(Alfaxalone或3-α-羟基-5-α-醇-孕-11,20-二酮)通过调节GABA A受体具有镇静、麻醉、抗惊厥和神经保护特性(Child et al.,British Journalof Anaesthesia 43:2-13,1971)。作为一种有效的神经活性类固醇麻醉剂，阿法沙龙缺乏孕激素、雌激素、盐皮质激素或胸腺溶解活性。

(Glaxo Laboratories Ltd.,Greenford,Middlesex,UK)是一种静脉注射剂，由阿法沙龙和阿法多龙(alphadolone)以3:1的比例组成。Althesin的麻醉作用归因于阿法沙龙。Althesin能够实现麻醉作用的快速起效和抵消，对血管几乎没有刺激作用，只有轻微的心血管和呼吸系统副作用。

阿法沙龙和阿法多龙的水溶性差。为了提高althesin的溶解度，通常将聚乙氧基化蓖麻油赋形剂Cremophor (CAS登记号61791-12-6)添加到静脉注射剂中。通过诱导和维持麻醉，该药物于1972年至1984年在许多国家用于临床麻醉实践。自1984年以来，Althesin作为人体静脉麻醉剂从市场上撤出。尽管具有高的治疗指数，Althesin偶尔会引起对(Cremophor EL)的、不可预测但严重的过敏反应。然而，althesin仍然广泛用于兽医学。

二异丙基苯酚(丙泊酚)是当代麻醉中最流行的麻醉剂。但存在丙泊酚的应用受到限制的临床情况，因为丙泊酚可能突然降低血压、减少心输出量并对呼吸控制产生不利影响。作为活性药剂，丙泊酚可导致心血管和呼吸抑制，这是一种严重的临床不良反应，如果不立即补救，会导致患者死亡。丙泊酚的治疗指数约为5，这是极低的，因为这意味着正常麻醉剂量的5倍是致命的。

此外，丙泊酚的脂质乳剂制剂如果被污染则容易受到微生物生长的影响，并且被污染的丙泊酚已引起临床上无意感染的情况。疼痛是丙泊酚脂质制剂在静脉注射后或期间引起的另一个问题。丙泊酚水溶液制剂导致注射疼痛增加。从临床护理的角度来看，丙泊酚制剂与塑料储存容器和塑料注射器的不相容性决定了用于静脉麻醉和镇静的特殊注射器输送设备。由于其脂质制剂，丙泊酚的副作用还包括高脂血症和大剂量输注时的相关毒性。

由于丙泊酚面临的局限性以及寻找替代麻醉剂的失败，人们重新对重新配制阿法沙龙产生了兴趣。一个值得注意的例子是Phaxan(PhaxanCD,PHAX,Chemic Labs,Canton,MA)，一种由10mg/mL阿法沙龙和13％7-磺丁基醚β-环糊精(betadex)组成的水溶液。