[发明专利]脂质体增强腹腔内化学疗法

说明书

本文所描述的发明涉及通过腹腔内施用化疗药物的脂质体制剂来治疗肿瘤。公开了将紫杉烷和铂化疗剂的脂质体制剂滴注到受试者的腹膜腔中以治疗卵巢癌或原发性腹膜癌的方法。

技术领域

本发明的领域涉及卵巢肿瘤和腹膜肿瘤的治疗。

背景技术

2014年，美国新检测出的卵巢癌病例为21980例，而欧盟新检测出的卵巢癌病例为65697例。由于没有简单的筛查测试可用来检测卵巢癌，因此仅有15％卵巢癌女性患者表现出局部疾病。卵巢癌的治疗还面临着其他重大挑战，包括约有80％的卵巢癌患者在治疗期间产生了耐药性。

总体来说，自20世纪70年代以来，卵巢癌的护理标准基本保持不变。尽管常规的最佳手术和紫杉醇-卡铂辅助化学疗法可以提高生生存率，但是70％接受这种治疗方案的患者在3年内复发。其他的治疗方案(包括：血管生成抑制剂贝伐单抗(Bevacizumab)聚ADP核糖聚合酶(“PARP”)抑制剂(比如，奥拉帕尼(Olaparib)芦卡帕尼(rucaparib)和尼拉帕利(niraparib)以及细胞减灭术(“CRS”)外加辅助化学疗法(铂类联合紫杉醇)也未被证明具有长期可靠的成功性，并且不能避免降低生活质量的不良影响和高成本。因此，急需更多的卵巢癌疗法。

在所有的妇科癌症中，III期卵巢癌的死亡率最高。治疗III期卵巢癌的常规疗法是CRS和6个周期的静脉内(“IV”)紫杉醇-卡铂化学疗法或者3个周期IV化学疗法之后进行CRS。但是，已经被证明的是：在腹腔内进行化疗能够比IV化学疗法更有效地提高腹膜表面的药物输送，并且能够通过消除显微镜下可见腹膜疾病来提高总生存期。事实上，腹膜表面是卵巢癌标准治疗之后疾病复发的主要部位，并且IV化学疗法和腹腔内化学疗法的联合治疗已经被证明能够在对III期卵巢癌患者进行初次CRS之后延长总体生存率。但是，与腹腔内进行化疗有关的腹膜导管相关问题提高了对患者的要求。特别是，肠胃和肾脏副作用妨碍了腹腔内装置的应用。

然而，根据三次多中心随机三期临床试验的结果，现在已经证明：腹腔内化学疗法优于标准的IV化学疗法以及小体积残留晚期上皮性卵巢癌的初级化疗管理。实施这种治疗及实现其临床实践的障碍似乎是毒性问题以及缺乏腹膜输液装置的专业技术知识。

Dietrich等人在1978年发表的稿件介绍了一项理论建模研究，该研究支持检查腹膜内施用抗肿瘤药物作为卵巢癌的管理策略，表明腹膜腔中肿瘤可以暴露于局部治疗的细胞毒性药物浓度比采用全身用药所可能安全实现的暴露浓度高出1至数个对数。较早的一期临床研究证明：相比于全身疗法施用所能暴露的浓度，腹膜腔可暴露于浓度显著更高的具有已知活性的卵巢癌细胞毒性药剂浓度，例如：顺铂和卡铂高10至20倍浓度，紫杉醇高1000倍以上浓度。随后进行的大部分基于顺铂的二期临床试验显示，部分小体积残留卵巢癌患者在二线腹腔内化疗后达到手术记录的完全缓解，而所述同一患者在初次铂类化疗后并未达到这种临床状态。此外，腹腔内顺铂方案与总生存期中值从41个月提高至(versus)49个月的统计学显著改善(p＝0.02)有关。

在一期研究中还试验了在腹腔内施用紫杉醇，其中剂量限制性毒性是腹痛。第二次腹腔内紫杉醇试验表明，每周较低剂量方案的耐受性有所改善。在随后进行的三期研究中，对第二次剖腹探查术呈阳性且残留肿瘤节结小于0.5cm的女性进行了腹腔内紫杉醇(每周60mg/m2，共16周)治疗，61％的显微镜下可见残留患者达到了手术完全缓解。在31名患有肉眼可见残留癌的女性中，仅有一人达到了完全缓解。