[发明专利]吡咯并嘧啶化合物的治疗用途及其固体药物组合物

说明书

一种吡咯并嘧啶化合物的治疗用途及其固体药物组合物。具体涉及用于治疗骨髓增殖性肿瘤的吡咯并嘧啶化合物或其药物组合物，吡咯并嘧啶化合物或其药物组合物用于治疗骨髓增殖性肿瘤的方法或用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年12月24日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811581815.8号中国发明专利申请和于2019年07月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910679429.0号中国发明专利的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请属于医药化学领域，涉及吡咯并嘧啶化合物的治疗用途及其固体药物组合物。

背景技术

两面神激酶(Janus kinase，JAK)是一类非受体型酪氨酸激酶(PTK)，其存在于细胞内，通过JAK-STAT通路传导细胞因子刺激信号。JAK-STAT通路将细胞外的化学信号经细胞膜传导入位于细胞核内DNA上的基因启动子上，最终影响细胞中DNA转录与活性水平发生改变。JAK-STAT通路由三个主要部分组成：1)受体；2)两面神激酶(JAK)和3)信号转导和转录激活蛋白(STAT)。所述受体可由干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使激活，激活导致JAK自身磷酸化；接下来STAT蛋白与磷酸化受体结合，使得STAT被JAK磷酸化；然后磷酸化STAT蛋白从受体上分离、二聚并易位到细胞核中，以结合到特异性DNA位点并改变转录(Scott，M.J.，C.J.Godshall et al.(2002).“Jaks，STATs，Cytokines，and Sepsis”ClinDiagn Lab Immunol 9(6)：1153-9)。

JAK家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能性细胞因子依赖性调节中产生作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(Tyrosine kinase 2)。JAK蛋白的大小范围在120-140kDa，其包含7个保守的JAK同源性(JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构域，而另一个为假性激酶(pseudokinase)结构域，其有效地发挥调节功能和/或作为STAT的停靠位点起作用(Scott，Godshall et al.2002，supra)。

骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPN)是细胞增殖为主要特征的克隆性造血干细胞疾病主要特征是骨髓一系或多系相对成熟的细胞过度增殖。骨髓增殖性肿瘤主要包括真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)、原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)。

发明概述

本申请提供用于治疗骨髓增殖性肿瘤的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐：

其中，所述R¹和R²各自独立地选自H、C_1～6烷基、C_1～6烷基酰基或C_1～6烷基磺酰基；所述R³和R⁴各自独立地选自H、羟基或氧代。

另一方面，本申请提供用于治疗骨髓增殖性肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。

另一方面，本申请提供用于治疗骨髓增殖性肿瘤的方法，其包括向所述受试者给予有效量的如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

另一方面，本申请提供如上所述的式I化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗骨髓增殖性肿瘤药物中的用途。