[发明专利]治疗CDK4/6抑制剂耐药性癌症的方法

说明书

本发明公开了治疗具有野生型雌激素受体α和/或突变雌激素受体α的受试者中CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症的方法，所述方法包括给药于所述受试者治疗有效量的依拉司群或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述突变雌激素受体α包含选自D538G、Y537X₁、L536X₂、P535H、V534E、S463P、V392I、E380Q及其组合组成的组中的一个或多个突变，其中：X₁为S、N或C；且X₂为R或Q。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂耐药性雌激素受体α阳性癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和垂体癌组成的组中。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年12月6日提交的美国临时专利申请62/776,323的优先权。上述申请的全部内容，包括附图，在此通过引用整体并入。

技术领域

本发明提供了在对CDK4/6抑制剂具有耐药性的ESR1突变的癌症模型中使用依拉司群(elacestrant)提供抗肿瘤活性的方法。本发明还涉及治疗具有可导致CDK4/6抑制剂耐药性的ESR1突变的雌激素阳性(ER+)癌症的方法，其中使用依拉司群治疗所述癌症。

背景技术

乳腺癌基于三种受体的表达分为三种亚型：雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(Her2)。在许多乳腺癌患者中发现ER的过表达。ER阳性(ER+)乳腺癌占所有乳腺癌的三分之二。除了乳腺癌，雌激素和ER与例如卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌有关。

ER可以被雌激素激活并易位(translocate)到细胞核中以结合DNA，从而调节各种基因的活性。例如参见，Marino et al.,“Estrogen Signaling Multiple Pathways toImpact Gene Transcription,”Curr.Genomics 7(8):497-508(2006)；以及Heldring etal.,“Estrogen Receptors:How Do They Signal and What Are Their Targets,”Physiol.Rev.87(3):905-931(2007)。

抑制雌激素产生的药剂，例如芳香化酶抑制剂(AI，例如来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane))，或直接阻断ER活性的药剂，例如选择性雌激素受体调节剂(SERM，例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、米普昔芬(miproxifene)、左美洛昔芬(levormeloxifene)和EM-652(SCH 57068))和选择性雌激素受体降解剂(SERD，例如氟维司群(fulvestrant)、TAS-108(SR16234)、ZK191703、RU58668、GDC-0810(ARN-810)、GW5638/DPC974、SRN-927、ICI182780和AZD9496)，先前已被用于或正被开发用于治疗ER阳性乳腺癌。

SERM和AI往往用作ER阳性乳腺癌的一线辅助系统性治疗。AI通过阻断在体内将雄激素转变为雌激素的芳香化酶的活性抑制外周组织中雌激素的产生。然而，AI不能阻止卵巢产生雌激素。因此，AI主要用于治疗绝经后女性。此外，由于AI比SERM他莫昔芬更有效，严重副作用更少，AI也可用于治疗卵巢功能受到抑制的绝经前女性。例如参见，Francis etal.,“Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer,”theN.Engl.J.Med.,372:436-446(2015)。