[发明专利]结肠药物递送制剂

说明书

在包括含有药物的核心和用于肠道释放的延迟释放包衣的延迟释放药物制剂中，所述核心和外层之间不存在碱性中间层没有阻碍所述药物在结肠中的释放。延迟释放包衣包括内包衣层和任选的隔离层。外包衣包括易于被结肠酶攻击的可酶降解的多糖的混合物；和pH阈值为约6以上的成膜用肠溶聚合物，所述结肠酶选自淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、右旋糖酐、普鲁兰多糖、角叉菜胶、小核菌葡聚糖、壳多糖、凝胶多糖和果聚糖，所述可酶降解的多糖和所述肠溶聚合物以大于60:40的比例存在于所述外包衣中。

技术领域

本发明涉及用于口服给药的延迟释放药物制剂，其具有包含药物的核心和用于所述核心的延迟释放包衣。具体地，本发明涉及用于递送至结肠的药物的延迟释放制剂。

背景技术

将药物靶向至肠是众所周知的，并且已知超过一百年。通常，药物的靶点是小肠，尽管结肠可以用作实现局部治疗或全身治疗的手段。对药物上的包衣的要求根据靶点位置不同而不同。为了到达结肠，药物需要通过小肠，并且因此需要预期在结肠中释放药物的延迟释放包衣不会在小肠中释放药物。

用于在小肠中释放的包衣产品通常使用以pH依赖方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH环境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到达小肠后，pH升至5以上，并且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣是含有可离子化的羧酸基团的包衣。在较高的pH水平，所述羧酸基团离子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。该类型的常见聚合物包括L和S。

已知多种通过确保药物的较早释放而改善在小肠中的释放的方法。US2008/0200482是多个公开了部分中和羧酸基团以降低发生崩解时的pH值的参考文献之一。WO2008/135090公开了一种片剂，其包括部分中和材料的内层包衣和具有较少中和或没有中和的外层包衣。这据说在从胃中转移时的较早时间点引起崩解。

药物在结肠中的释放通常需要备选的方法。结肠易感多种疾病，包括炎症性肠病、肠易激综合症、便秘、腹泻、感染和癌症。在这些病况中，靶向结肠的药物将会最大化治疗的疗效。也可将结肠用作药物进入体循环的入口。已经为结肠药物递送开发了多种制剂，包括前药及配方剂型，后者更加常见，因为该理念已被证明可应用于其他药物。

在开发结肠药物递送剂型中，通过将天然生成的多糖(其构成常驻结肠细菌生产的多种酶的底物)用作载体材料，也利用了结肠内的高细菌菌落。这些材料能够完整地通过上胃肠道区，但在进入结肠后被消化。其实例包括：淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶、壳聚糖和半乳甘露聚糖和瓜儿胶。

在该细菌酶方法中使用多糖来进行结肠药物递送的一个主要的吸引力是，所使用的材料至少是食品级的，所以可安全地用于人类。常把它们用作包衣或作为基质载体掺入核心材料，而当它们进入结肠后被结肠细菌酶消化导致释放药物负载。该制剂的实例(使用直链淀粉包衣)公开于EP0343993A(BTG国际有限公司(BTG International Limited))。

但是，这些天然材料的主要的局限是，它们在含水介质中过度膨胀，这导致药物负载在上胃肠道区浸出。为了避免该问题，已经使用了天然存在的物质与多种水不溶性材料的混合物。

EP0502032A(英国技术集团有限公司(British Technology Group Ltd))教导了如下用于含活性化合物片剂的外层包衣的应用，所述外层包衣包括成膜用纤维素或丙烯酸酯聚合物材料和无定形直链淀粉。所使用的聚合物材料是不依赖pH释放的聚合物材料。

控制释放杂志(Journal of Controlled Release)中的一篇文章(Milojevic等人；38卷；(1996年)；第75-84)报道了关于将一系列不溶性聚合物掺入直链淀粉包衣以控制直链淀粉膨胀的研究结果。评价了一系列纤维素和基于丙烯酸酯的共聚物，并且发现市购可得的乙基纤维素最有效地控制膨胀。使用了L100的依赖于pH的可溶性包衣，但是仅用于多层系统，所述多层系统包含用直链淀粉内层包衣包被并且再用L100的外层包衣包被的生物活性物质。