[发明专利]用于口服药物制剂的深共晶溶剂平台

说明书

本发明涉及共晶混合物(EM)，优选涉及深共晶溶剂(DES)，其用于或用作口服药物制剂平台。这些平台改善活性药物成分(API)、特别是水溶性差的API的溶解度和生物利用度。本发明的深共晶溶剂(DES)组合物使用特定摩尔比的二醇与聚合物增溶剂组分的组合。

本发明涉及共晶混合物(EM)，优选涉及深共晶溶剂(DES)，其用于或用作口服药物制剂平台。这些平台改善活性药物成分(API)、特别是水溶性差的API的溶解度和生物利用度。液体制剂被认为比先进的固体制剂技术(如固体分散体)更有优势。例如，液体制剂具有剂量灵活性，开发速度通常更快，大规模化更简单。

特别地，本发明涉及用于制备液体制剂、特别是非水液体制剂的平台。即，用于配制水溶性差的活性药物成分的液体制剂平台。对于特定的活性成分，可以设计液体制剂，该设计的液体制剂经口服给药，并且会增加活性成分的生物利用度。

DES是熔点低于其组分的熔点的液体。本发明使用在环境条件(室温(25℃)；1大气压)下为液体且在使用剂量下对人类或动物的毒性可以忽略不计的深共晶溶剂。NADES是由天然存在的或天然衍生的组分所构成的DES。当用于药物组合物中时，DES不应该对用其治疗的人或动物产生不可接受的毒性。

如本领域技术人员所知，水溶性差的API需要先进的制剂技术，以在口服给药时在胃肠(GI)道中得到有效吸收。如果API不能在全身的pH值范围内的水溶液中溶解，API的吸收就会变得很不稳定且很差，这就限制了API的治疗效果。本文使用的“水性环境”一般是指体内的胃肠液和体外的水性测试介质。更具体地，如果水性环境是在体内的且pH值在1.0～2.0的范围内，则“水性环境”包括胃；如果水性环境是在体内的且pH值在5.0～8.0的范围内，则“水性环境”包括肠。

当制备用作药物组合物的液体制剂时，有许多问题需要克服，其中最相关的问题将在下文中讨论。

首先，液体中必须达到足够大浓度的API或药物(该术语将在下文中用作API的同义词)，使得可给药体积应包含有效剂量所需的足够量的药物。例如，以100mg/ml的浓度在1ml中递送100mg剂量通常是可接受的体积，而以1mg/ml的浓度要求100ml以实现相同剂量通常是不可接受的。

此外，API在液体制剂中必须在可接受的时间段内保持稳定。在这方面，可接受的时间段可以解释为液体制剂的可接受的货架期，这取决于其中掺入的特定API。

此外，当口服给药时，API必须是能够被胃肠道/在胃肠道中吸收的形式。例如，必须在体内水性环境中使API增溶。

如果这些问题得到解决或不发生，则合适剂量的API可以经口服给药并被患者吸收，从而创造出有效的制剂。

WO97/00670描述了一种用于即时增加活性成分的溶解度的生物活性组合物。但是，这些组合物的缺点在于，胃肠(GI)道中的生物利用度没有得到改善，这是因为组合物不能或仅能非常差地溶解聚合物沉淀抑制剂。此外，该描述的组合物不适合口服给药。因此，这些组合物未解决上述问题。

US2012/0232152和US2012/0014893公开了基于液体溶剂(例如乙醇和丙酮)的局部制剂。这些制剂不是DES且不适合口服给药。因此，这些组合物未解决上述问题。

本发明提供一种用于制备药物组合物的体系，其没有上述问题，因而解决了上述问题，或至少显著地减轻了这些问题。完全活性剂量的API可以溶解在所设计的液体中。此外，该API在制剂中随时间稳定。此外，该API在体内水性环境中可以充分溶解以被吸收。