[发明专利]水性儿科视黄醇制剂

说明书

本发明涉及水性药物组合物，其用作治疗或预防维生素A缺乏或维生素A缺乏相关疾病中的儿科药物。

发明领域

本发明涉及水性儿科视黄醇制剂，特别是如权利要求中所定义的水性药物组合物，其用作治疗或预防维生素A缺乏症或与维生素A缺乏症相关的疾病的儿科药物。

发明背景

由于营养不平衡、胃肠道不成熟、胆汁分泌不足和/或其他潜在疾病的胃肠道摄取有限或没有摄取维生素A的患者，需要增加维生素A的供应。尤其适用于支气管肺发育不良、早产儿视网膜病变、胆汁淤积性肝病、胆道闭锁、肝移植相关疾病、原发性胆汁性肝硬化、结膜干燥症、比托氏斑(Bitot′s斑)、角膜干燥症、角膜溃疡和干燥症、角膜软化症、夜盲症、暗适应症、角膜干眼症疤痕，眼部表现、干眼症、麻疹或夸希奥科病(蛋白质营养不良)等疾病。维生素A的肠胃外供应已被描述为有利于预防或治疗这类疾病。

35多年来，大多数视黄醇(维生素A)缺乏症的病例都是在早产儿(NPTL1)中发现的。早产儿出生时体内维生素A在胎儿肝脏和视网膜中的储存不足。除了低组织浓度外，早产儿血浆中视黄醇及其必需载体视黄醇结合蛋白的浓度也较低。

在婴儿入住新生儿病房期间，视黄醇的血浆浓度仍然很低，甚至持续到婴儿后期(NPTL2、NPTL3、NPTL4、NPTL5)。因此，早产儿特别容易患与维生素A缺乏有关的疾病，如呼吸道和胃肠道疾病、以及眼部疾病，如早产儿视网膜病变(ROP)。

如果婴儿早产，那么在这个关键阶段子宫内维生素A的吸收会中断，早产儿会失去大量胎盘维生素A的获取，这是在妊娠晚期(NPTL3)在胎儿肝脏和视网膜建立足够的维生素A储存的基础。

口服视黄醇施用对早产儿通常无效。因此，与较成熟的新生儿相比，这种最脆弱的人群需要特殊的治疗方式。鉴于低出生体重的早产儿患上述各种疾病的风险很高，而且出生时视黄醇的储存量较低，加上肠道摄入不足，他们尤其能从视黄醇的施用中获益，因此至少在生命早期应补充适合年龄的视黄醇肠胃外剂型(NPTL6)。

自从在动物脂肪中发现一种“脂溶性因子A”为角膜上皮的正常生长和健康所必需以来，一百多年来，维生素A缺乏症在发展中国家仍然很常见，其对婴儿死亡率和发病率有很大贡献。相比之下，在较富裕的国家，维生素A缺乏症并不常见，而且几乎只限于患有严重吸收不良障碍的老年人。值得注意的例外是早产儿。早产儿出生时维生素A的储存量减少，需要维生素A来维持肺和视网膜的发育。一般术语“维生素A”包括许多脂溶性化合物，包括视黄醇(醇形式)、视黄醇酯(视黄醇棕榈酸酯、视黄醇醋酸酯或视黄醇丙酸酯)、视黄醇醛和视黄醇酸(NPTL7)。

最常用于肠胃外制剂的维生素A化合物是视黄醇棕榈酸酯。一般来说，所有维生素A化合物对氧、热和光都敏感，因此很难配制和生产(NPTL8)。

已描述用于肠胃外施用的基于维生素A的乳剂，其中所述乳剂不含聚山梨酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(PTL1和PTL2)。

然而，乳剂在重症监护的生产和施用中有许多缺点：无菌过滤在商业化生产中大多不可行，通常产品必须进行热灭菌，这对于视黄醇等热敏成分是有困难的。含有维生素A的乳剂通常是不透明的和乳白色的。它们容易受到微生物污染，生产最终产品的工作人员或在重症监护中使用该产品的医务人员无法直接检测到任何种类的杂质(NPTL9、NPTL10、NPTL20)，这构成了另一个不利因素。此外，从PTL1和PTL2中的实例可以看出，即使产品表现出有限的稳定性，但此类乳剂的生产工艺相当复杂。

许多非离子增溶剂在肠胃外施用后有可能释放组胺。组胺是肥大细胞和嗜碱性粒细胞在过敏反应中激发时释放的最重要的炎症介质，在过敏反应中可观察到呼吸急促、呼吸困难甚至痉挛，组胺在过敏反应和死亡原因中起着至关重要的作用。

一种市售产品是法国Nepalm公司的“维生素A Nepalm”(NPTL26)，它可被视为一种含有聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40的微乳剂。该制剂也不含聚山梨酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(NPTL11)。