[发明专利]环丝氨酸化合物的调配物和其应用

说明书

一种固体剂型包括含有环丝氨酸化合物的内核和与所述内核连接的外层。所述剂型可以是肠溶片剂或透皮贴剂，适合于治疗神经精神病症或结核病。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年9月13日提交的题为“环丝氨酸化合物的调配物和其应用(Formulations of Cycloserine Compounds and Applications Thereof)”的美国专利申请第16/130,747号的权益，所述美国专利申请的内容通过引用以其整体并入本文中。

背景技术

D-环丝氨酸(即，4-氨基-3-异噁唑酮)是兰花链霉菌(Streptomycesorchidaceus)和亮矛链霉菌(Streptomyces garyphalus)的天然产物，其作为D－丙氨酸(细菌细胞壁的一种组分)的竞争性拮抗剂。D-环丝氨酸抑制丙氨酸消旋酶和丙氨酸合成酶，由于缺乏D-丙氨酸而导致细菌细胞壁损坏。D-环丝氨酸自20世纪50年代末已被称为抗生素药物并且以明胶胶囊形式以商标销售。D－环丝氨酸作为用于治疗耐多药结核病(MDR-TB)的二线药物被分类在世界卫生组织基本药物清单(World HealthOrganization′s List of Essential Medicines)上。然而，发现D-环丝氨酸在酸性和/或水性条件下是不稳定的，并且明胶胶囊形式无法改善这种不稳定性，导致在胃肠道中的吸收较差。

除了是抗生素之外，D－环丝氨酸还被发现是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的甘氨酸/D-丝氨酸协同激动剂位点的部分激动剂/拮抗剂，并且在外围施用之后很容易用于中枢神经系统(CNS)。作为选择性的部分NMDA激动剂，后来证明D-环丝氨酸会改善长时程增强(LTP)，即被认为与学习过程相关的神经元机制。D-环丝氨酸在调节NMDA受体中起双重作用——在低剂量下作为正调节剂，而在高剂量下作为负调节剂。过量服用D-环丝氨酸可能导致轻瘫、癫痫发作和昏迷。与D-环丝氨酸剂量不当相关的其它副作用包含头痛、嗜睡、抑郁、头晕、眩晕、精神错乱、感觉异常、构音障碍、应激性亢进、精神病、抽搐和震动(震颤)。

发明内容

本公开至少部分地基于包括环丝氨酸化合物的固体剂型(例如，肠溶调配物和透皮贴剂)的开发，所述环丝氨酸化合物展现出优异的、出乎意料的特征，例如在潮湿和/或酸性环境(例如，胃肠道)下稳定，在中性pH条件(例如，pH 6.8)下的优异的溶解效率，能够渗透疏水性膜(其模仿人类皮肤状况)和/或增强的生物利用度。

因此，本公开的一个方面提供了一种固体剂型，其包括：(i)内核，所述内核包括环丝氨酸化合物和药学上可接受的赋形剂，(ii)外层，所述外层与所述内核(例如，直接或间接)连接；以及任选地(iii)隔离层，所述隔离层在所述内核与所述外层之间。所述药学上可接受的赋形剂可以包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、载体、pH调节剂、分散剂、抗沉淀剂、增强剂、缓释剂或其混合物。

在至少一些实施例中，所述外层是肠溶层。在一些实例中，所述肠溶层可以包括聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸酯、纤维素酯、紫胶、藻酸盐或其混合物。可替代地或另外，所述隔离层包括纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施例中，所述固体剂型含有约10mg到约1500mg的所述环丝氨酸化合物。在一些实施例中，所述环丝氨酸化合物(例如，D-环丝氨酸、L-环丝氨酸或其药学上可接受的盐)可以呈颗粒形式，具有范围为约0.05μm到约500μm的D90值。

在一些实施例中，所述固体剂型是透皮贴剂，并且所述外层可以是所述透皮贴剂的背衬层。在一些实例中，所述背衬层包括聚乙烯、聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯、对苯二甲酸酯或其混合物的聚合物。