[发明专利]肾上腺素能β2受体激动剂R-对映体在治疗炎症性肠病及其肠外疾病的新应用

说明书

本发明公开了光学纯的肾上腺素能β2受体激动剂R‑对映体(包括R‑沙丁胺醇，R‑特布他林，R‑克伦特罗和R‑班布特罗)治疗炎症性肠病及包括皮肤疾病的肠外疾病的新应用。

发明领域

本发明涉及肾上腺素能β2受体激动剂的光学纯R-对映体的新用途，用于治疗炎症性肠病(IBD)和炎症性肠病的肠外疾病。IBD的确切病因尚不清楚，但IBD是免疫系统缺陷的结果。IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其特征是胃肠道慢性炎症、持续腹泻、腹痛、直肠血性大便、体重减轻和疲劳。IBD与肠外症状相关，如肝脏问题、关节炎、皮肤症状和眼部问题。目前尚无有效的治疗IBD的药物。控制IBD症状的主要治疗药物包括抗炎症药物，如5-氨基水杨酸钠和皮质类固醇，以及免疫抑制剂，如环孢霉素。长期使用这些药物往往会引起严重的不良反应。IBD有时需要手术治疗。因此，需要一种更有效、更安全的药物来帮助需要治疗IBD的患者，这方面的医学需求尚未得到满足。

本发明公开了手性肾上腺素能β2受体激动剂的R-对映体在治疗IBD中的新用途和IBD的肠外疾病。本发明还意外发现了手性肾上腺素能β2受体激动剂的S-对映体能够引起IBD加剧。因此，β2受体激动剂的R-对映异构体在治疗IBD方面优于其外消旋体，同时避免了S-对映异构体的毒性。本发明公开了用于治疗IBD的肾上腺素能β2受体激动剂的R-对映异构体及其肠外疾病，与其外消旋性药物和其他已上市药物相比，副作用较小。根据本发明，肾上腺素能受体激动剂的R-对映体包括短效β2激动剂(SABA)、优映体R-沙丁胺醇和长效β2激动剂(LABA)、优映体R-班布特罗和R-克伦特罗。本发明还公开了肾上腺素能β2受体激动剂的至少一种R-对映体与至少一种抗炎症药物如皮质类固醇和至少一种免疫抑制剂，或与用于IBD的一种抗体和一种S1P受体调节剂的组合使用。本发明公开了一种新的肾上腺素能β2受体激动剂的R-对映体用于治疗IBD的肠外表现，包括关节炎、葡萄膜炎、鼻炎、强直性脊柱炎，白癜风，牛皮癣，淀粉样变性，湿疹，痤疮和原发性硬化性胆管炎。

背景技术

炎症性肠病(IBD)是两种疾病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)的统称，以自身免疫功能障碍导致的胃肠道慢性炎症为特征。长时间的炎症导致胃肠道损伤。一些常见的症状是：持续腹泻，腹痛，直肠出血，便血，体重减轻和疲劳(Baumgart DC,Carding SRInflammatory bowel disease:cause and immunobiology.Lancet.369(9573):1627,May2007)。相关的疾病包括关节炎、坏疽性脓皮病、原发性硬化性胆管炎和非甲状腺疾病综合征(NTIS)(Liu S,et al.,Nonthyroidal illness syndrome:is it far away fromCrohn's disease？.Journal of Clinical Gastroenterology.47(2):153–9.February2013)。其次，克罗恩病和溃疡性结肠炎表现为不同程度的肠外表现(如肝脏疾病、关节炎、皮肤症状和眼部症状)(Extraintestinal manifestations of inflammatory boweldisease,Levine JS et.al Gastroenterologyhepatology Vol.,Issue 4,235,April2011)。

每年IBD的总患病率为396/100000。2013年，全球共有5.1万人死于IBD。自二战以来，IBD发病率的增加与全世界肉类消费的增加有关，这支持了动物蛋白摄入与IBD相关的说法。在欧洲，炎症性肠病正在增加。IBD的确切病因尚不清楚，但IBD是免疫系统缺陷的结果。正常运作的免疫系统攻击外来生物，如病毒和细菌，以保护身体。在IBD中，免疫系统对导致胃肠道炎症的环境反应不正确。这似乎也有遗传因素。

治疗IBD的药物有几种：5-氨基水杨酸、皮质类固醇(如泼尼松)、免疫调节剂和最新批准用于IBD的药物(生物制品)。同时也有几种推荐使用的疫苗用于预防IBD患者的感染。严重的IBD患者可能需要手术切除胃肠道的受损部分，但是药物治疗的进步意味着手术已经不像几十年前那么常见了。由于克罗恩病和溃疡性结肠炎影响到胃肠道的不同部位，因此这两种情况的手术方法是不同的。