[发明专利]刺激细胞外基质合成的葡糖胺的氨基酸衍生物和包含其的药物组合物

说明书

本专利申请涉及具有式1一般结构的葡糖胺的新型氨基酸衍生物或包含其作为单一活性成分的药物组合物或包含其与一种或多种其它活性成分联合的药物组合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，所述疾病主要涉及调节构成一般结缔组织(更具体地说是软骨组织)细胞外基质(ECM)的大分子的更新。这种葡糖胺的氨基酸衍生物刺激细胞外基质(ECM)合成。

背景技术

众所周知，人体及其组成器官由通常称为结缔组织的组织支撑和保持在一起，该术语表示其结构和支撑作用。然而，结缔组织的功能远远超出了支撑功能，其作为其他组织的纽带，参与机体的防御机制，并确保非血管化组织的营养。

所有不同类型的结缔组织由两种基本成分组成:细胞群和细胞外基质(ECM)，后者由无定形成分和纤维成分组成，其中这两种成分各自的相对比例根据所考虑的结缔组织的类型而变化。

细胞外基质(ECM)是存在于质膜附近的细胞外物质的有组织的网络，在决定细胞的形状和活性方面起着关键作用。它的组成部分受到不同生理过程正常运行所必需的持续重塑，其节奏随着年龄的增长而减慢。因此，不充分的重塑是不同疾病发病的基础，这些疾病涉及运动器官和皮肤(Naba et al,2015)。

一种具体类型的特殊结缔组织是软骨组织。软骨实际上被定义为支撑结缔组织，由单一细胞类型、软骨细胞和丰富的细胞外基质(ECM)组成。软骨细胞占所述组织的2-5％，负责细胞外基质成分的产生和后者的持续重塑。基质由胶原纤维和大分子聚集体以及蛋白聚糖组成，其中最具代表性的是聚蛋白多糖。软骨组织要进行连续重塑，该过程涉及在合成代谢和分解代谢途径之间保持微妙的平衡。

影响软骨组织的主要病理是骨关节炎(OA)，这是形成肌肉骨骼疾病的一部分的最常见类型的关节疾病，其特征是疼痛、红斑、肿胀、关节周围和关节内积液、运动障碍和关节水平的功能障碍。事实上，这种病理的特征是关节软骨基本物质的结构改变，决定了其磨损和纤维分离，并降低了其在加载和运动过程中吸收机械应力的能力；接下来，下面的骨骼，尽管会反应以增加成骨作用，但最终会变形。在缓慢演变的形式中，OA可以被认为是关节磨损的一种病理状态，一种衰老的表现，而在快速变化的形式中，它代表了一种真正的疾病。OA主要表现为退行性变，但也或多或少地表现为强烈的炎症迹象。在OA的发展过程中，合成代谢和分解代谢过程之间的失衡是造成软骨基质重塑的原因。促炎细胞因子的分泌导致新基质合成的减少，而软骨的侵蚀是金属蛋白酶过度激活的结果。骨关节炎过程的最终结果是受影响的关节完全阻塞，功能丧失。

在OA治疗中，已经知道了不同类型的方法，从预防措施到药物、物理和外科治疗。

除了与假体置换手术有关的OA的外科治疗(其通常导致疼痛症状的完全消失和关节功能的改善，但是具有进行外科手术所代表的所有限制和植入假体的非无限制持续时间)，不幸的是，所有针对OA的治疗方法的目标仅仅是通过疼痛控制、保持关节功能和减缓关节退化来改善患者的生活质量。

进入本发明的应用领域，有必要将注意力集中在OA的药理学治疗上，其药物可分为旨在对抗疼痛的对症药物和作用于关节软骨结构的称为软骨保护剂的药物。非甾体抗炎药(NSAIDs)代表治疗疼痛和疾病炎症阶段的首选疗法。尚未发现一种更有效或更适用于OA对症治疗的NSAID。NSAID类型的选择取决于耐受性、与分子相关的某些特征(如作用的持续时间和选择性)、以及临床反应。在最常用的药物中，我们可以提到:布洛芬、尼美舒利、萘普生、酮洛芬、双氯芬酸。这些药物的使用限制与它们的副作用有关，特别是对胃的危害，这使得它们不能连续使用。扑热息痛因其镇痛作用而被广泛使用，尤其是在有胃肠道风险或有其他非甾体抗炎药禁忌症的患者中。在意大利从几年前开始阿片类镇痛药可用于治疗OA，适用于不耐受NSAID或对非阿片类镇痛药反应不佳的受试者。其中最常用的是可待因和曲马多，它们也可以联合使用或组合使用。可以在特殊环境中偶尔使用的其他疗法是使用可的松制剂或基于透明质酸的关节内浸润，但其随着时间的推移仅具有有限的作用。