[发明专利]对乙酰氨基酚液体混悬液

说明书

本发明涉及适合用于口服施用的药物液体混悬液。更具体地，本发明涉及含有对乙酰氨基酚的药物液体混悬液，其中所述混悬液用具有小于或等于10µm的d50和小于或等于35µm的d90的对乙酰氨基酚颗粒配制，使得在长期储存过程中减少褐变变色。

发明领域

本发明涉及适合用于口服施用的药物液体混悬液。更具体地，本发明涉及含有N-乙酰基-对氨基苯酚（通过通用名对乙酰氨基酚、扑热息痛和APAP已知，在下文中被称作对乙酰氨基酚）的药物液体混悬液。具体地，本发明涉及对乙酰氨基酚液体混悬液，其用具有小于或等于10µm的d50和小于或等于35µm的d90的对乙酰氨基酚颗粒配制，使得与用具有较大平均粒度的对乙酰氨基酚颗粒配制的对乙酰氨基酚液体混悬液相比，在长期储存过程中减少褐变变色。

发明背景

对乙酰氨基酚是一种已在许多国家使用40多年的常用镇痛和解热药。丰富的经验清楚地将其确立为轻度至中度疼痛状态的标准解热药和镇痛药。对乙酰氨基酚在许多国家以非处方柜台有售形式以常规口服地施用的剂型得到，所述剂型包括固体形式（例如，胶囊剂、小胶囊、凝胶帽或片剂）和液体形式（例如，溶液），例如，糖浆剂和酏剂、乳剂或混悬液。

以固体形式施用的药物通常意图完整吞咽。但是，即使片剂或胶囊剂是非常小的，儿童和一些成人（包括残疾的或无行为能力的患者）也难以吞咽固体剂型。咀嚼片剂也是一种选择，但是如果活性药物成分(API)具有令人讨厌的味道，则是不可接受的。对于许多患者，包括儿科和老年患者，液体口服剂型优于可咀嚼剂型，因为液体剂型易于吞咽而无需咀嚼。液体剂型可以是糖浆剂或混悬液。

液体混悬液是具有分散在整个液体介质中的固体水溶性较差的API颗粒的两相系统。在混悬液中，API在液体介质中不会溶解或在有限程度上溶解，且因此以小颗粒形式保持完整。混悬液不包括乳剂，所述乳剂意在描述悬浮在液体载体内的液体。混悬液也不包括含有完全溶解的API的糖浆制剂。

这样的混悬液的制备经常被低估，并且涉及的不仅仅是将固体在液体中混合。为了生产具有目标质量属性的产品，需要在液体中的颗粒行为以及润湿剂、助悬剂、聚合物、防腐剂、颜色和矫味剂的知识(David B. Troy, Paul Beringer, The Science andPractice of Pharmacy, p.767-768, Lippincott Williams Wilkins, 2006)。

与液体混悬液相关的一个挑战是沉降，即混悬液中的颗粒从流体中沉降出来的趋势。在混悬液的所有成分中，悬浮相（即，含有API颗粒，在本案中，对乙酰氨基酚颗粒）是最关键的组分之一，因为它可能倾向于随时间经过和在特定条件下沉降。不同的因素影响混悬液中颗粒的沉降速率。Stokes定律经常用于表示沉降速率：

其中dS/dt是沉降速率，d是颗粒的直径，ρ_P是颗粒的密度，ρ_M是介质的密度，g是重力常数，且η是介质的粘度。根据Stokes定律，混悬液的沉降速率随着颗粒直径的减小、颗粒密度与介质密度之间的差异的减小以及介质粘度的增加而降低。

美国专利号5,272,137和5,409,907教导了使用助悬剂诸如黄原胶和微晶纤维素来使沉降最小化。美国专利号5,658,919公开了使用黄原胶、微晶纤维素和羧甲纤维素钠的混合物以及选自羟乙基纤维素和羧甲纤维素的盐的助悬剂来使对乙酰氨基酚混悬液的沉降最小化。

药物产品中的颜色变化（其通常发生在产品储存期间）被认为是一个重要的质量属性，且经常作为不适当的产品制造或制剂不稳定性的指标被监视。因此在药物产品开发过程中会监视颜色。药物产品中的颜色变化可以发生在特定条件下。含对乙酰氨基酚的液体制剂的颜色可比含对乙酰氨基酚的固体制剂的颜色更容易改变，因为颜色变化可能由几种反应造成，例如通过水解反应或氧化反应发生的对乙酰氨基酚降解；以及活性成分和其它添加剂的其它化学反应，例如，美拉德反应。