[发明专利]作为JAK抑制剂的2-氮杂双环已烷化合物在审

专利信息
申请号: 201980070126.7 申请日: 2019-10-18
公开(公告)号: CN112955451A 公开(公告)日: 2021-06-11
发明(设计)人: P·R·法特里;姜岚 申请(专利权)人: 施万生物制药研发IP有限责任公司
主分类号: C07D471/04 分类号: C07D471/04;A61P27/02;A61K31/437
代理公司: 北京律盟知识产权代理有限责任公司 11287 代理人: 蒋林清
地址: 美国加利*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 作为 jak 抑制剂 氮杂双环已烷 化合物
【说明书】:

发明提供式1的化合物或其药学上可接受盐,其可用作JAK抑制剂。本发明还提供包括所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗可由JAK抑制剂治疗的疾病的方法以及用于制备所述化合物的工艺。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗炎性疾病,特别是眼病的JAK激酶抑制剂化合物。本发明还涉及包括这种化合物的药物组合物、使用这种化合物治疗眼病的方法以及用于制备所述化合物的工艺。

背景技术

细胞因子是细胞间的信令分子,其包含趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。细胞因子对正常细胞生长和免疫调节至关重要,但也驱动免疫介导的疾病,并且促进恶性细胞的生长。许多细胞因子水平的升高与许多疾病或病症,特别是以炎症为特征的那些疾病的病理有关。许多与疾病有关的细胞因子通过依赖于酪氨酸激酶Janus家族(JAK)的信令通路发挥作用,酪氨酸激酶Janus家族通过转录因子的信号转导子和转录激活子(STAT)家族发出信号。

JAK家族包含四个成员:JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。细胞因子与JAK依赖性细胞因子受体的结合诱导受体二聚化,这会导致JAK激酶上的酪氨酸残基磷酸化,从而影响JAK激活。磷酸化的JAK反过来结合并磷酸化各种STAT蛋白,这些蛋白在细胞核中二聚化、内化并且直接调节基因转录,从而导致与炎性疾病相关联的下游效应等。JAK通常以同型二聚体或异型二聚体的形式与细胞因子受体成对相关联。特定的细胞因子与特定的JAK配对相关联。JAK家族的四个成员中的每一个都与和炎症相关联的细胞因子中至少一个的信令有关。

炎症在包含葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、干眼症、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞和特应性角膜结膜炎在内的多种眼病中发挥突出的作用。葡萄膜炎囊括多种眼内炎性病症,并且通常为自身免疫性疾病,在无已知感染诱因的情况下出现。据估计,这种病症影响美国约200万患者。在一些患者中,与葡萄膜炎相关联的慢性炎症会导致组织破坏,并且其是美国第五大致盲原因。葡萄膜炎患者眼中升高的通过JAK-STAT通路发信号的细胞因子包含IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-23和IFN-γ。(宝来(Horai)和卡斯皮(Caspi),干扰素细胞因子研究杂志(J Interferon Cytokine Res),2011,31,733-744;黄(Ooi)等人,临床医学和研究(Clinical Medicine and Research),2006,4,294-309)。葡萄膜炎的现有疗法通常不佳,并且许多患者控制不佳。类固醇虽然通常有效,但与白内障和升高眼内压/青光眼相关联。

糖尿病视网膜病变(DR)是由视网膜中的血管损伤引起的。它是糖尿病人中最常见的视力丧失原因。血管生成以及炎性通路在疾病中起重要作用。通常,DR将发展为糖尿病性黄斑水肿(DME),这是糖尿病患者视力丧失的最常见原因。据估计,所述病症仅在美国就影响约150万患者,其中约20%的患者患有影响双眼的疾病。通过JAK-STAT通路发信号的细胞因子(诸如IL-6)以及其他细胞因子(诸如IP-10和MCP-1(也称CCL2),其产生部分由JAK-STAT通路信令驱动)被认为在与DR/DME相关联的炎症中发挥作用(艾博卡维(Abcouwer),临床细胞免疫学杂志(J Clin Cell Immunol),2013,增刊1,1-12;佐恩(Sohn)等人,美国眼科学杂志(American Journal of Ophthalmology),2011,152,686-694;欧文(Owen)和哈特尼特(Hartnett),最新糖尿病报告(Curr Diab Rep),2013,13,476-480;张(Cheung)等人,分子视觉(Molecular Vision),2012,18,830-837;董(Dong)等人,分子视觉,2013,19,1734-1746;范特苏(Funatsu)等人,眼科学(Ophthalmology),2009,116,73-79)。DME的现有疗法不佳:玻璃体内抗VEGF治疗仅在小部分患者中有效,并且类固醇与白内障和升高的眼内压相关联。

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