[发明专利]用于治疗化脓性汗腺炎的PAN-ELR+CXC趋化因子抗体

说明书

本文提供了抗ELR+CXC趋化因子的抗体用于治疗化脓性汗腺炎的方法和用途。还提供了用于抗ELR+CXC趋化因子的抗体治疗化脓性汗腺炎的方法和用途的剂量和给药方案。

本发明涉及抗ELR+CXC趋化因子的抗体用于治疗化脓性汗腺炎(hidradenitissuppurativa)的方法和用途。本发明还涉及用于抗ELR+CXC趋化因子的抗体用于治疗化脓性汗腺炎的方法和用途的剂量和施用方案。

ELR+CXC趋化因子(之所以这样称呼是因为趋化因子家族的成员全都具有紧邻其CXC基序的E-L-R氨基酸基序)在多种致病机制中起着重要作用，包括嗜中性粒细胞向炎症和血管生成部位的迁移。嗜中性粒细胞促成几种急性和慢性炎性和自身免疫性疾病的发病机理。

趋化因子分为四个亚家族：CXC、CC、(X)C和CX3C。在CXC趋化因子中，一个氨基酸分隔了头两个半胱氨酸(“CXC基序”)。ELR+CXC趋化因子是CXCR1和/或CXCR2趋化因子受体的配体，CXCR1和/或CXCR2趋化因子受体是G蛋白偶联的七种特异结合ELR+CXC趋化因子的跨膜结构域型受体。七种人ELR+CXC趋化因子是人生长调节癌基因(“Gro”)-α(也称为CXCL1)、人Gro-β(也称为CXCL2)、人Gro-γ(也称为CXCL3)、人ENA-78(也称为CXCL5或人上皮嗜中性粒细胞激活肽-78)、人GCP-2(也称为CXCL6或人粒细胞趋化蛋白2)、人NAP-2(也称为CXCL7或人嗜中性粒细胞激活蛋白-2)和人IL-8(也称为CXCL8或人白介素8)。所有ELR+CXC趋化因子都结合CXCR2受体；此外，一些ELR+CXC趋化因子结合CXCR1和CXCR2受体(即，CXCL6和CXCL8)，所有这些都有助于激活途径中的冗余。中和所有七种ELR+CXC趋化因子可能会影响CXCR1+或CXCR2+细胞向炎症部位迁移的能力。

先前已经描述了结合和中和所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体，例如，在WO2014149733、EP 2970447B1、US 9290570中有描述。鉴于它们结合和中和所有七种人ELR+CXC趋化因子的能力，那些抗体提供了优于靶向单一人ELR+CXC趋化因子的单一疗法和靶向多个人ELR+CXC趋化因子的联合疗法的优势。这样结合所有七种人ELR+CXC趋化因子的抗体之一是抗体1，其包括轻链互补决定区(“LCDR”)LCDR1、LCDR2、LCDR3和重链互补决定区(“HCDR”)HCDR1、HCDR2、HCDR3，其中LCDR1包括SEQ ID NO:7，LCDR2包括SEQ ID NO:8，LCDR3包括SEQ ID NO:9，HCDR1包括SEQ ID NO:10，HCDR2包括SEQ ID NO:11，和HCDR3包括SEQ IDNO:12。抗体1包含包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区和包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区。抗体1包括具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链。显示抗体1结合所有七种人ELR+CXC趋化因子共有的表位，并中和所有七种人ELR+CXC趋化因子的活性。通过结合所有七种ELR+CXC趋化因子，可以阻断CXCR1和CXCR2途径，从而可能导致更有效地抑制嗜中性粒细胞运输。

化脓性汗腺炎(HS)是一种慢性、复发性、炎性疾病，与大量共病(co-morbidity)和生活质量下降相关。HS最初表现为嫩皮下结节。这些病变可能自发破裂或合并形成深层真皮痛性脓肿，并且它们通常散发化脓性引流。炎性脓肿最终愈合，产生纤维化、皮肤挛缩和皮肤硬结。HS通常发生在青春期之后，平均发病年龄在生命的第二个或第三个十年；女性更容易患上这种疾病。

现在认为HS病变始于滤泡堵塞，其可能导致毛囊皮脂腺单元闭塞和扩张，随后破裂(Alikhan等，Hidradenitis suppurativa:a comprehensive review.J Am AcadDermatol.2009；60(4)：539-561)。滤泡内容物(主要由真皮中的角质层细胞、细菌、皮脂产物和毛发组成)的挤出产生趋化性炎症反应。所导致的嗜中性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的流入导致脓肿形成。