[发明专利]寡聚体延伸的胰岛素-Fc缀合物及其医学用途

说明书

本发明属于蛋白质缀合物领域。更具体地，本发明涉及用于治疗代谢紊乱或状况的共价连接有Fc单体多肽的寡聚体延伸的胰岛素，并且涉及产生这类寡聚体延伸的胰岛素‑Fc缀合物的方法。本发明还涉及新型Fc片段、中间产物，并且涉及这类中间产物在合成本发明的寡聚体延伸的胰岛素‑Fc缀合物的方法中的用途。最后，本发明提供了包含本发明的寡聚体延伸的胰岛素‑Fc缀合物的药物组合物，并且涉及这类组合物在治疗或预防与代谢紊乱或状况相关的医学状况中的用途。

技术领域

本发明属于蛋白质缀合物领域。更具体地，本发明涉及用于治疗代谢紊乱或状况的共价连接有Fc单体多肽的寡聚体延伸的胰岛素，并且涉及产生这类寡聚体延伸的胰岛素-Fc缀合物的方法。

本发明还涉及中间产物，并且涉及这类中间产物在合成本发明的寡聚体延伸的胰岛素-Fc缀合物的方法中的用途。

最后，本发明提供了包含本发明的寡聚体延伸的胰岛素-Fc缀合物的药物组合物，并且涉及这类组合物在治疗或预防与代谢紊乱或状况相关的医学状况中的用途。

背景

寡聚体延伸的胰岛素是通过用寡聚体(由氨基酸残基组成)延伸胰岛素的A链和/或B链而产生的胰岛素。

Fc融合蛋白(有时被称为肽体)是通常通过融合(即，连接原本编码单独蛋白质的两个或更多个基因)生物活性多肽与免疫球蛋白G的片段可结晶区(Fc结构域)而生成的嵌合蛋白，并且融合蛋白通常组合其组成部分的性质，例如，凭借与新生Fc受体FcRn结合而具有长血清半衰期的IgG样性质。

另一方面，蛋白质缀合物是具有“大的”、通常为重组的效应分子(例如IgG-Fc或白蛋白)的化合物，该效应分子经由合成连接体(例如PEG连接体)与治疗性多肽共价结合。蛋白质缀合物可用于多种情况，并且复杂性增加的生物治疗性化合物的鉴定和开发已提高了对用于制备这类化合物的有吸引力的方法的关注。由于蛋白质不像传统化学部分那样稳定，因此连接两个或更多个蛋白质出现了困难，并且传统反应化学可能无法在不损害蛋白质的情况下应用。此外，选择性问题使连接两个或更多个蛋白质变得复杂。

蛋白质和肽的半衰期可以通过与Fc融合而延长。然而，由于胰岛素是双链多肽，其被表达为单链类似物，随后通过酶处理而获得双链多肽，这对于蛋白质融合而言并非理想的。此外，融合仅限于N末端和/或C末端。因此，例如为了通过Fc的作用而延长胰岛素的半衰期，就需要化学缀合。

当缀合两个蛋白质时，连接体的性质至关重要。短连接体可能会影响各自蛋白质的活性。使两个蛋白质过于接近可能会影响分子的生物物理稳定性。可以影响这一点的连接体性质可以是，例如，第二分子上的缀合位置、连接体的长度、连接体的柔性、连接体的极性。在一些情况下，优选柔性连接体，而在其他情况下，需要刚性的连接体。将分子/蛋白质与第二分子缀合可能对缀合物的生物物理性质具有负面影响，这可以通过连接体性质来解决。

WO 2011/122921描述了具有改善的体内持续时间的胰岛素缀合物，该缀合物通过经由亲水性非肽基(例如PEG)连接体共价连接胰岛素与免疫球蛋白Fc区来制备，该连接体在两端具有反应性基团(例如，作为丙醛的醛官能团)，即所谓的同双官能连接体。所用的PEG连接体是多分散性的，其大小为3.4KDa至10KDa，并且多分散性连接体的使用对最终产物的合成和分析造成挑战。

WO 2016/178905描述了融合蛋白，其包含通过使用肽连接体与人IgG Fc区融合的胰岛素受体激动剂。

WO 2016/193380描述了新型胰岛素或胰岛素类似物，其延伸出主要为极性的氨基酸残基的序列，以便改善药物物质的半衰期和稳定性。