[发明专利]寡聚体延伸的胰岛素-Fc缀合物及其医学用途

权利要求书

1.由式I表示的胰岛素-Fc缀合物：

其中Ins代表人胰岛素的类似物，该胰岛素类似物为包含A链和B链的双链胰岛素分子，并且该胰岛素类似物包含氨基酸置换A14E、A21G、B25H、B29R和缺失desB30；

其中(GEQP)11-GQE-(aa1)是与所述胰岛素A链的C末端融合的重组延伸体；并且

其中(aa1)不存在或为脯氨酸(P)。

2.根据权利要求1所述的胰岛素-Fc缀合物，其中Ins代表进一步包含氨基酸置换B16H或氨基酸置换B16E的胰岛素类似物。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的胰岛素-Fc缀合物，其中Ins代表选自[A14E,A21G,B25H,B29R,desB30]人胰岛素、[A14E,A21G,B16H,B25H,B29R,desB30]人胰岛素和[A14E,A21G,B16E,B25H,B29R,desB30]人胰岛素的胰岛素类似物。

4.根据权利要求1所述的胰岛素-Fc缀合物，其中所述寡聚体延伸的胰岛素-Fc缀合物选自

(A14E,A21G,A22(GQEP)₁₂,A70K^,A71P,B25H,B29R,desB30人胰岛素)/(226A,227G,228P,234A,235K,297E,315Q,384Q,des447hIgG4-Fc(226-447))3,5-双[(2-乙酰基)氨基]苯甲酰基缀合物

(A14E,A21G,A22(GQEP)₁₁,A66G,A67Q,A68E,A69K^,A70P,B16H,B25H,B29R,desB30人胰岛素)/(226A,227G,228P,234A,235K,297E,315Q,384Q,des447 hIgG4-Fc(226-447))3,5-双[(2-乙酰基)氨基]苯甲酰基缀合物

和

(A14E,A21G,A22(GQEP)₁₁,A66G,A67Q,A68E,A69K^,A70P,B16E,B25H,B29R,desB30人胰岛素)/(226A,227G,228P,234A,235K,297E,315Q,384Q,des447 hIgG4-Fc(226-447))3,5-双[(2-乙酰基)氨基]苯甲酰基缀合物

5.中间体化合物Ins-(GQEP)₁₁-GQE-(aa1)-KP，

其中Ins代表人胰岛素的类似物，该胰岛素类似物为包含A链和B链的双链胰岛素分子，并且该胰岛素类似物包含氨基酸置换A14E、A21G、B25H、B29R和缺失desB30；

其中(GEQP)11-GQE-(aa1)是与所述胰岛素A链的C末端融合的重组延伸体；并且

其中(aa1)不存在或为脯氨酸(P)。

6.根据权利要求5所述的中间体化合物，其中所述胰岛素类似物进一步包含氨基酸置换B16H或B16E。

7.式II的中间体化合物：

其中

LG1代表对伯氨基具有反应性的离去基团；且

LG2代表巯基反应性基团的离去基团。

8.根据权利要求7所述的中间体化合物，其中所述中间体化合物为(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-3,5-双[(2-溴乙酰基)氨基]苯甲酸酯

9.式III的中间体化合物：

其中Ins代表人胰岛素的类似物，该胰岛素类似物为包含A链和B链的双链胰岛素分子，并且该胰岛素类似物包含氨基酸置换A14E、A21G、B25H、B29R和缺失desB30；

其中(GEQP)11-GQE-(aa1)是与所述胰岛素A链的C末端融合的重组延伸体；

其中(aa1)不存在或为脯氨酸(P)；并且

其中每个LG2代表巯基反应性基团的离去基团。