[发明专利]H3R反向激动剂用于治疗与帕金森病(PD)相关的日间过度嗜睡的用途

说明书

本发明涉及如本文所定义的化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡中的用途。

技术领域

本发明涉及如本文所定义的化合物(I)或其药学上可接受的盐在治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡中的用途。

背景技术

帕金森病(PD)是一种缓慢进行性神经退行性疾病，由脑黑质中的多巴胺能神经元变性引起，影响60岁以上群体中的约1％(Rodrigues，T.M.等人，Parkinson and relateddisorders[帕金森病及相关障碍]，2016，27：25-34)。与PD相关的运动症状包括肌肉僵硬、运动不能和肌张力障碍。此外，帕金森病患者通常还会有非运动性症状，诸如睡眠障碍[例如日间过度嗜睡(EDS)]、认知功能受损[例如像注意力、执行功能、学习和视觉空间的缺陷]、疲劳、嗅觉功能障碍和自主神经功能障碍(例如夜尿症)。此外，帕金森病患者通常合并有精神障碍，诸如抑郁症、焦虑症和精神病。

与PD相关的睡眠障碍包括：a)夜间表现[例如失眠、异态睡眠，诸如与快速眼动(REM)相关或不相关的异态睡眠，与睡眠有关的呼吸障碍和与睡眠相关的运动障碍，诸如不宁腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)]和b)日间表现[例如昼间过度嗜睡(EDS)和突然睡眠发作]。它们影响多达90％的PD患者，对其生活质量有不利影响(Aarsland，D.等人，Adv.Neurol.[神经病学进展]2005，96，56-64)，此外，还会带来重大的安全风险(例如，嗜睡相关事故的风险增加)。病因是多因素的，主要涉及睡眠调节结构的变性(Int.Rev.Neurobiol.[国际神经生物学综述]，2017；133：719-742)。

日间过度嗜睡(EDS)是PD患者的常见症状，患病率范围在15％至50％(Suzuki，K.等人，Parkinson’s disease[帕金森病]，2011年，文章ID 219056)。重要的是，EDS可以发生在PD的早期，其发病率随疾病的进展而增加。由于EDS的多因素性质，其因果机制远未确定。但是，已有人提出不同的因素可能会导致PD患者的EDS：它可能是疾病进展本身的主要原因(即，由于PD本身的神经退行性过程使昼夜睡眠觉醒节律失调)，并且继发于由并存的睡眠障碍(例如PLM)引起的夜间睡眠中断，或者是由于使用了药物治疗，诸如抗抑郁药(例如血清素再摄取抑制剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂或β-阻滞剂)、抗组胺药、抗精神病药或镇静剂，特别是多巴胺激动剂(Dhawan，V.等人，Age and Aging[年龄与老龄化]，2006，35：220-228)。此外，已知作为帕金森病最常见的治疗方法的多巴胺替代疗法(例如在疾病的早期阶段)与日间过度嗜睡有关。因此，这种致残性病症可能是由影响大脑大多数上行唤醒系统的神经变性过程和多巴胺能药物的作用共同引起的(O′Suilleabhain和Dewey，ArchNeurol[神经病学档案]，2002，59(6)，986-989；Fabbrini等人，Mov Disord[运动障碍]，2002，17(5)，1026-1030)。相反，其他因素(诸如情绪障碍或认知下降)并未显示出与EDS的一致性，因此不太可能导致PD患者EDS的发病。