[发明专利]用于调节调节性T细胞和抑制肿瘤生长的方法

说明书

本公开描述了特异性地调节受试者中肿瘤内调节性T(Treg)细胞的活性和/或数量的方法。此类方法可用于降低受试者中肿瘤内调节性T细胞的数量，以及抑制患有癌症的受试者中肿瘤生长而不引发自身免疫反应。此方法依赖于对CD36或PPARbeta的抑制。

相关申请的交叉引用

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求于2018年9月14日提交的美国临时专利申请号62/731,351的优先权。前述申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及在受试者中调节肿瘤内调节性T(Treg)细胞并抑制肿瘤生长的方法，更具体地涉及通过CD36抑制剂或PPARβ抑制剂在受试者中调节肿瘤内Treg细胞并抑制肿瘤生长的方法。

发明背景

调节性T(Treg)细胞是独特的T细胞群体，其调节免疫系统，维持对自身抗原的耐受，抑制自身反应性T细胞的异常激活以及消除自身免疫疾病。Treg细胞通过多种机制介导其调节功能。首先，Treg细胞表达抗炎细胞因子，其包括IL-10、TGFβ和IL-35。调节的另一种机制是通过细胞间接触。Treg细胞上表达的细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)以比CD28高约10倍的亲和力与抗原呈递细胞(APC)上的共刺激B7分子结合，从而阻止APC激活幼稚T细胞。还提出了Treg细胞通过消耗T细胞激活和极化所需的细胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-7)来预防效应T细胞分化(Ward-Hartstonge和Kemp.ClinicalTranslationalImmunology,6:9(2017))。

使用的癌细胞逃避免疫监视的一种机制是诱导Treg细胞，进而抑制生物体的天然免疫应答。预期通过使Treg细胞失活，可以避免免疫系统的抑制，并且免疫系统将能够发起(mount)响应以破坏原发性和转移性肿瘤。已经显示，消减Treg细胞释放抗肿瘤免疫力并中断免疫抑制肿瘤微环境(TME)的形成。然而，由于Treg消减而导致的Treg细胞的系统性损失通常会导致严重的自身免疫(Wang,H.,et al.Trends Cancer 3,583-592(2017))。

在小鼠和人类癌症中均以高频率发现Treg(Roychoudhuri,R.,Eil,R.L.Restifo,N.P.The interplay of effector and regulatory T cells incancer.Current opinion in immunology 33,101-111(2015)；Delgoffe,G.M.etal.Nature 501,252-256(2013)；Saito,T.et al.Nat Med 22,679-684(2016))，它们代表了抗肿瘤免疫和癌症免疫疗法的主要障碍(Rech,A.J.et al.Sci Transl Med 4,134ra162(2012)；Sutmuller,R.P.et al.J Exp Med 194,823-832(2001))。尽管消减Treg的策略会增加抗肿瘤响应，但由于Treg的系统性损失和效应T细胞的不必要消减所引起的严重自身免疫，限制了Treg靶向方法的治疗潜力。此外，靶向在Treg中表达的免疫检查点(例如OX40、GITR和CTLA-4)的治疗对Treg中抑制功能的系统性损害也阻碍了Treg靶向方法在癌症治疗中的应用(Nishikawa,H.Sakaguchi,S.International journal of cancer 127,759-767(2010)；Simpson,T.R.et al.J Exp Med 210,1695-1710(2013)；Curtin,J.F.et al.PLoSOne 3,e1983(2008))。迄今为止，寻找选择性地破坏肿瘤内Treg的有效的靶向方法仍然是癌症免疫疗法的挑战。

因此，仍然迫切需要一种特异性靶向肿瘤内Treg细胞以诱导抗肿瘤免疫而不引起自身免疫应答的方法。

发明概述