[发明专利]用于治疗银屑病和系统性红斑狼疮的吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物

说明书

本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：其中R为甲基或乙基；其可用于治疗银屑病或系统性红斑狼疮。

本发明涉及与TYK2的假激酶结构域（JH2）结合并抑制某些细胞因子信号转导（特别是IL-23 和IFNα信号转导）的某些新颖的化合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗某些自身免疫性疾病（如银屑病）的方法以及用于所述化合物的合成的中间体和方法。

本发明属于银屑病和/或其他自身免疫性疾病的治疗领域，所述银屑病和/或其他自身免疫性疾病被认为是由某些促炎细胞因子的TYK2信号转导介导的(参见例如，J.S.Tokarski等人， J. Biol. Chem.，第290(17)卷，第11061-11074 页(2015))。银屑病是一种慢性皮肤病，其估计会影响普通人群的约2%。银屑病的治疗选项包括，例如，局部治疗（如皮质类固醇）、光疗（如紫外线B（UVB））以及系统治疗（如甲氨蝶呤（methotrexate）和阿普斯特（apremilast））。不幸的是，这样的药剂并不总是提供有效的治疗，并且可能伴有各种不利的副作用。因此，在如银屑病和系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病的治疗中存在未满足的需求，并且期望新的治疗选项。

WO 2017/087590公开了某些咪唑并哒嗪化合物，其通过作用于TYK2以引起信号转导抑制来通过调节IL-12、IL-23和/或IFNα用于治疗自身免疫性病况，如银屑病或系统性红斑狼疮。第7,557,110号美国专利公开了某些吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物作为激酶抑制剂用于治疗激酶介导的病症，如炎性疾病和自身免疫性疾病。R. Moslin等人， Med. Chem. Commun.，第8卷，第700-712页 (2017) 公开了某些咪唑并[1,2-b]哒嗪TYK2假激酶配体作为TYK2信号转导的有效和选择性抑制剂。

需要作用于TYK2 JH2结构域并抑制IL-23和IFNα信号转导的另外的化合物。本发明提供了与TYK2 JH2结构域结合的某些新颖的化合物。另外，本发明提供了抑制IL-23和IFNα信号转导的某些新颖的化合物。因此，本发明提供了用于治疗自身免疫性疾病（如银屑病和系统性红斑狼疮）的某些新颖的化合物。

因此，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中R为甲基或乙基。

本发明还提供了在需要这样的治疗的患者中治疗银屑病的方法，包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供了在需要这样的治疗的患者中治疗系统性红斑狼疮的方法，包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供了在需要这样的治疗的患者中治疗选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、斑秃、特应性皮炎、中轴型脊柱关节炎和多发性硬化症的疾病的方法，包括向所述患者施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。

此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，特别是用于治疗银屑病。另外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗系统性红斑狼疮。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、斑秃、特应性皮炎、中轴型脊柱关节炎和多发性硬化症的疾病。

本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗银屑病的药物的用途。此外，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗系统性红斑狼疮的药物的用途。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、斑秃、特应性皮炎、中轴型脊柱关节炎和多发性硬化症的疾病的药物的用途。