[发明专利]糖苷化合物的制造方法

说明书

本发明提供能以高纯度合成目标化合物(亚磷酰胺)的方法，所述方法是制造通式(3)表示的糖苷化合物的方法，所述方法包括下述工序：工序A：在氧化剂及酸的存在下，使通式(1)表示的糖苷化合物与式(2)表示的醚化合物反应，从而制造通式(3)表示的糖苷化合物的工序，该工序中，向反应体系内添加氧化剂，然后添加酸(下述式中，式中，B^a表示可以被酰基取代的胞嘧啶基、或尿嘧啶基，R¹表示C1～C6烷基、或苯基，而且，n表示0或1。)此处，氧化剂选自由N‑卤代琥珀酰亚胺及N‑卤代乙内酰脲组成的组，而且，酸选自由全氟烷基羧酸及其盐、烷基磺酸及其盐、芳基磺酸及其盐、全氟烷基磺酸及其盐、及它们中2种以上的组合组成的组。

技术领域

本专利申请主张基于日本专利申请2018-168135号(于2018年9月7日提出申请)的巴黎条约上的优先权及利益，通过在此处引用，将上述申请中记载的全部内容并入本说明书中。

本发明涉及糖苷化合物及亚磷酰胺化合物的制造方法。

背景技术

RNA可作为RNA探针、反义RNA、核酶、siRNA、适配体等来利用，是有用的原材料。

RNA可利用固相合成法等来合成，固相合成法中，可使用核苷的亚磷酸酰胺(phosphoramidite)(以下，称为“亚磷酰胺(amidite)”)作为原料。作为这样的亚磷酰胺的2’位的羟基的保护基，例如，TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基)、TOM(三异丙基甲硅烷基氧基甲基)、ACE(双(2-乙酰氧基乙氧基)甲基)等是已知的。此外，作为亚磷酰胺的2’位的羟基的保护基，报道了专利文献1、2及3中公开的保护基，但作为具有这些保护基的亚磷酰胺的合成方法，从得到的亚磷酰胺的收率、纯度方面考虑，不一定令人满意。

已知存在亚磷酰胺的位置异构体的情况下，在RNA的合成中，对最终产物的合成造成不良影响(参见He,Kaizhang and Hasan,Ahmad Classification andCharacterization of Impurities in Phosphoramidites Used in Making TherapeuticOligonucleotides:Risk Mitigation Strategies for Entering Clinical Phases,URL:https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/BID/Technical-Notes/amidit e-impurity-classification-technote.pdf)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第5157168号公报

专利文献2：日本专利第5554881号公报

专利文献3：WO2007/097447

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供：能以高纯度合成目标化合物(亚磷酰胺化合物)的制造糖苷化合物及亚磷酰胺化合物的方法。

用于解决课题的手段

在亚磷酰胺的合成反应中，在前述专利文献1、2及3中，在制造以下的通式(3)表示的糖苷化合物时，进行下述工序：向反应体系内添加三氟甲磺酸或三氟甲磺酸银等酸，然后添加N-碘琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺等氧化剂。这样，进行质谱分析(mass analysis)时，确认了生成了与目标物相同分子量的杂质。

本申请的发明人为了达成上述目的而反复进行了深入研究，结果得到了下述这样的认识：在亚磷酰胺化合物的合成反应中，在制造通式(3)表示的糖苷化合物时，通过向反应体系内添加氧化剂(N-碘琥珀酰亚胺)，然后添加酸(三氟甲磺酸)，能抑制与目标物相同分子量的杂质的生成。结果，能以高纯度合成目标化合物(亚磷酰胺化合物)。