[发明专利]治疗线粒体功能障碍的方法

说明书

本公开涉及治疗或预防受试者的线粒体功能障碍或线粒体疾病的方法，所述方法包括施用普罗布考或其药学上可接受的盐。本公开还涉及在所述治疗或预防之前和与其相关地诊断受试者的遗传性线粒体疾病的方法。本公开还涉及使用复合测量结果来评估和管理患有线粒体功能障碍或线粒体疾病的受试者的方法。

技术领域

本文公开了治疗或预防受试者的线粒体功能障碍或线粒体疾病的方法，所述方法包括施用普罗布考(probucol)或其药学上可接受的盐。本文还公开了在所述治疗或预防之前和与其相关地诊断受试者的遗传性线粒体疾病的方法。本文还公开了管理患有线粒体功能障碍或线粒体疾病的患者并通过使用组合来自两个或更多个子仪器的结果的复合测量结果来评估患者对治疗性干预的反应的方法。本文还公开了计算所述复合测量结果的方法。本文进一步公开了用于诊断和治疗患有线粒体功能障碍或线粒体疾病的人类受试者并使用复合测量结果评估患者的反应的集成方法。

背景技术

原发性线粒体疾病包括一组削弱产生细胞能量能力的异质遗传条件。Kremer等人,“线粒体疾病遗传学(Mitochondrial Disease Genetics)”,《线粒体病症的诊断和管理(Diagnosis and Management of Mitochondrial Disorders)》；Mancuso和Klopstock(编辑)；施普林格出版公司(Springer)2019；第41-62页。所述疾病至少影响1/4,300的个体，所述个体具有高度可变但经常是渐进性多系统性表现阵列。Gorman等人,《神经病学年鉴(Ann.Neurol.)》2015；77:753-9。更严重的表现可能会导致显著的发病率和死亡率。对受影响儿童的两项研究发现，在其儿童时期的死亡率分别为35％和36％。Scaglia等人,《儿科学(Pediatrics.)》2004；114:925-31.Verity等人,《发育医学和儿童神经病学(Dev.Med.Child Neurol.)》2010；52:434-40。在对2007年到2011年加利福尼亚州所有非军事住院治疗的纵向研究中，在五年的随访期间，因线粒体疾病至少住院一次的所有参与者(9％的成人，10％的儿童)中的9.9％的参与者在住院期间死亡。McCormack等人,《分子遗传学和新陈代谢(Mol.Genet.Metab.)》2017；121(2):119-126。对于潜在的疾病过程，没有经证明的治疗选项。Pfeffer等人,《自然综述：神经病学(Nat.Rev.Neurol.)》2013；9:474-81。

临床前研究已经表明，普罗布考可能具有作为用于调查患有原发性线粒体疾病的个体的治疗剂的潜力，但所述化合物先前尚未用于线粒体疾病的治疗。Zhang等人,《分子遗传学和新陈代谢》2010；99(3):309-18。Falk等人,《EMBO分子医学(EMBO Mol.Med.)》2011；3(7):410-27。Peng等人,《人类分子遗传学(Hum.Mol.Genet.)》2015；24(17):4829-47。Byrnes等人,《国际神经化学(Neurochem.Int.)》2018；117:23-34。普罗布考在治疗高脂血症方面具有已知的安全特性和功效特性，但其在患有线粒体疾病的患者中的安全性和功效尚未确定。Yamashita等人,《当代血脂学意见(Curr.Opin.Lipidol.)》2015；26(4):304-16。目前，治疗患有线粒体疾病的患者的医疗需求明显未得到满足。Gorman等人,《自然综述：疾病导论(Nat.Rev.Dis.Prim.)》2016；2:16080。所公开方法涉及此重要需求和其它重要需求。

对普罗布考在人体内的已报告的临床研究中的大多数临床研究采用口服施用片剂调配物以进行脂质管理和相关的心血管应用。Yamashita等人,《当代血脂学意见》2015；26(4):304-16。已经报道了普罗布考的液体调配物在人体内用于降脂的用途。国际申请第WO9210996号。普罗布考还用于涂覆支架以防止再狭窄。Kim等人,《导管插入术和心血管介入(Catheterization and Cardiovascular Interventions)》2002；57(4):424-8。