[发明专利]新型氮杂三环类化合物的盐型、晶型及其用途

说明书

结构式I所示化合物的马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐、L‑酒石酸盐、L‑苹果酸盐、柠檬酸盐和富马酸盐，及各盐型的多种晶型，其制备方法及其应用。

技术领域

本发明涉及6-(2-氯-3，5-二甲氧基苯基)-N-(4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)-[1，2，4]三氮唑并[4′，3′：1，6]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-胺的盐型、晶型、晶型的制备方法、含所述晶型的药物组合物，所述晶型和药物组合物作为FGFR抑制剂的用途以及治疗FGFR介导的疾病的方法。

背景技术

蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化反应的酶，在大多数情况下，这一磷酸化反应发生在蛋白质的丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)和酪氨酸(tyr)残基上。细胞生命历程的很多方面(例如细胞生长、分化、增殖、细胞周期和存活)均依赖于蛋白激酶的活性。而且，许多疾病(例如癌症和炎症)与蛋白激酶活性的异常有关。

目前发现酪氨酸蛋白激酶(Protein Tyrosine Kinase，PTK)有100多个家族成员，其在调节细胞的分化、生长和增殖中起重要作用。根据PTK的结构，可分为受体型和非受体型PTK两大类，前者又称跨膜PTK，后者又称细胞内PTK。

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体型酪氨酸蛋白激酶(ReceptorTyrosine Kinase，RTK)超家族的一员，已成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的靶标之一。FGFR参与调节细胞增殖，凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程。由于作用广泛，FGFR及其它RTK在正常情况下受到严格调控。在肿瘤中，如乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌(目前开发的适应症)等，FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续激活，不仅与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。因此，FGFR被公认为是抗肿瘤的重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。

成纤维细胞生长因子(FGFs)信号的激活和传导：FGFs能够在酪氨酸激酶结构中的关键活化环的酪氨酸残基上引发FGFRs的自身磷酸化，从而导致酪氨酸激酶结构域从非活化状态转变为活化状态(Bae J H，Schlessinger J.Molecules and Cells，2010，29(5)：443-448)。FGFRs中活化的酪氨酸激酶结构域在底物结合位点沿着FGFRs结合的衔接分子逐步磷酸化其它酪氨酸残基。FGFRs的C-末端区的酪氨酸残基磷酸化能够使磷酸酯酶Cγ(PLCγ)吸纳并激活，从而催化磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)转化为甘油二酯(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)(Dailey L，Ambrostti D，Mansukhani A，et al.CytokineGrowth Factor Reviews，2005，16(2)，233-247)。活化的FGFR磷酸化底物2(FRS2)能够吸纳生长因子受体结合蛋白2(GRB2)适配分子。

FGFs信号可以通过FRS2和GRB2传导到Ras促分裂原活化蛋白激酶(Ras-MAPK)或PI3激酶-蛋白激酶B(PI3K-AKT)信号通路，通过PLCγ和DAG传导到蛋白激酶C(PKC)或蛋白激酶D(PKD)信号通路，通过PLCγ和IP3传导到钙离子释放级联通路。FGFs诱导的Ras-MAPK活化参与细胞增殖，而FGFs诱导的PI3K-AKT活化参与细胞存活。

由于FGFs信号参与肿瘤生物学的各个方面，如抗凋亡、血管生成、上皮细胞向间质细胞的转变(Epithelial to Mesenchymal Transition，EMT)或侵袭等，FGFRs的靶向治疗已成为临床肿瘤学领域的热点，拟合于酪氨酸激酶结构域中ATP结合口袋而设计开发的小分子化合物已经用于癌症治疗。