[发明专利]治疗骨髓纤维化的血小板计数诊断方法

说明书

对SIMPLIFY 1和2试验数据的重新分析表明，MMB对未接受过JAKi的患者和作为RUX的二线治疗有效，在处于来自潜在疾病和RUX疗法的血小板减少症风险的患者中提供了减小脾脏肿大、改善骨髓纤维化相关症状以及提高输血非依赖性的益处。因此，描述了治疗诸如骨髓纤维化的骨髓增生性肿瘤(MPN)的方法。所述方法可以包括向鉴定为患有(i)骨髓纤维化和(ii)血小板计数小于150×10⁹/L的受试者施用治疗有效量的莫美替尼或其药学上可接受的盐。还描述了方法，其包括向骨髓纤维化受试者施用治疗有效稳定剂量的莫美替尼或其药学上可接受的盐达数周的期间，其中所述受试者被评估为在所述期间维持血小板计数高于预定的阈值血小板计数。

交叉引用

本申请要求享有2018年8月21日提交的美国临时申请62/720,782、2018年10月22日提交的美国临时申请62/749,052和2018年12月3日提交的美国临时申请62/774,752的权益，将它们每一件通过引用以其整体并入本文。

背景技术

骨髓纤维化(MF)是一种影响全世界范围内大约40,000至50,000名患者的疾病，其中70-80％的患者被归类为中至高风险MF患者。所有MF患者的中位生存期约为6年，但分类为中-2或高风险MF的患者的中位生存期分别为4年和2.25年，明显更差。

骨髓纤维化可从头发生为原发性MF(PMF)，或可源于已存在的骨髓增生性肿瘤(MPN)，主要是真性红细胞增多症(PV)或特发性血小板增多症(ET)。一旦这些病况达到明显的纤维化阶段，它们在临床上实际上就无法区分。

MF的三种主要疾病表现为：(1)贫血，通常与血小板减少症或其他血细胞减少症有关；(2)全身症状，例如疲劳、盗汗、发烧、恶病质、骨痛、瘙痒和体重减轻；和(3)髓外造血所致的器官肿大，主要是脾脏，较少见于肝脏，其可引起通常相关的症状，如腹胀和疼痛、早饱、呼吸困难和腹泻。

鲁索替尼(ruxolitinib)(RUX)是Janus激酶(JAK)抑制剂，用于治疗中和高风险骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和特发性血小板增多症后骨髓纤维化。鲁索替尼用于治疗大约70％的就诊患者，但未获批准用于严重血小板减少症患者。

另外，用鲁索替尼治疗本身可引起血小板减少。在鲁索替尼的两项3期临床试验中，开始使用鲁索替尼之前血小板计数为100×10⁹至200×10⁹/L的患者与进入血小板计数大于200×10⁹/L的患者相比具有更高频率的3或4级血小板减少症(17％对7％)。在发生3级或4级血小板减少症的患者中，血小板减少症发作的中位时间约为8周。血小板减少症通常可通过减少剂量或中断剂量来逆转。恢复血小板计数高于50×10⁹/L的中位时间为14天。

在临床实践中，通过减少剂量或暂时中断鲁索替尼的治疗来控制治疗中的血小板减少症，并根据需要进行血小板输注。停用鲁索替尼后，骨髓增生性肿瘤的症状可能在短短7天内恢复到治疗前的严重程度。

MF是一种慢性、进行性且总是致命的疾病。目前的护理标准鲁索替尼不能施用于30％的就诊患者。鲁索替尼本身引起血小板减少和贫血，导致剂量减少或中断和症状复发。鲁索替尼治疗后，大多数患者需要进一步治疗。

不幸的是，最近批准的JAK2/FLT3抑制剂菲卓替尼(fedratinib)具有与鲁索替尼相似的血液学毒性，仅施用于基线血小板计数为50x10⁹/L或更高的患者，对于4级血小板减少症或其他症不良事件，减少剂量。因此，尽管可获得鲁索替尼和菲卓替尼，但仍需要针对这种致命疾病的其他疗法。

发明内容