[发明专利]双环杂芳基衍生物

说明书

本发明提供了具有通式(I)的新型双环杂芳基化合物，其中R¹、Ar、n和m如本文所述，并且提供了包含所述化合物的组合物、生产所述化合物的方法以及使用所述化合物的方法。

技术领域

本发明涉及可用作γ-分泌酶调节剂的双环杂芳基化合物、所述化合物的生产方法、包含所述化合物的药物组合物及其作为药物用于治疗性和/或预防性治疗与β-淀粉样蛋白在脑内沉积相关联的疾病诸如阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变-荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的用途。

背景技术

阿尔茨海默氏病(AD)是导致老年痴呆的最常见的原因。在病理上，AD的特征在于淀粉样蛋白沉积在大脑的细胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中。淀粉样蛋白斑主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，其通过一系列溶蛋白性裂解步骤来源于β-淀粉样前体蛋白(APP)。已经鉴定出多种形式的APP，其中丰度最高的为695个、751个和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均由单个基因通过差异剪接而产生。Aβ肽来源于APP的同一结构域。

Aβ肽由APP通过两种蛋白水解酶(即β-分泌酶和γ-分泌酶)的顺序作用而产生。β-分泌酶首先在跨膜结构域(TM)外部的APP细胞外结构域中裂解，以产生包含TM和胞质结构域的APP(CTFβ)的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，可在TM内的若干相邻位置裂解，以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶介导的各种溶蛋白性裂解产生不同链长的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被视为更具致病性的淀粉样肽，因为它非常容易形成神经毒性聚集体。β-分泌酶是一种典型的天冬氨酰蛋白酶。

γ-分泌酶是一种高分子量复合物，由四个必需的亚基组成：早老蛋白(presenilin)(PS，包括PS1和PS2)、呆蛋白(nicastrin)、前咽缺陷蛋白1(APH-1)和早老蛋白增强子2(PEN-2)。已经公布了分辨率为的人γ-分泌酶的原子结构(X.Bai,C.Yan,G.Yang,P.Lu,D.Ma,L.Sun,R.Zhou,S.H.W.Scheres,Y.Shi,Nature,525(2015),212-217)。早老蛋白携带催化位点，并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，它们可在TM内裂解其底物并且本身属于多面体膜蛋白。据信γ-分泌酶、呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物的其他基本组分负责底物的识别和募集。经证实的γ-分泌酶底物是APP以及Notch受体家族的蛋白质，但是，γ-分泌酶具有松散的底物特异性，并且据报道，许多其他与APP和Notch无关的膜蛋白在体外被γ-分泌酶裂解。

γ-分泌酶活性对于Aβ肽的产生必不可少。这已经通过遗传手段(即早老蛋白基因的消融)以及低分子量抑制性化合物得到证明。根据AD的淀粉样蛋白级联假说，Aβ的产生和沉积是该疾病的最终原因。因此，据信选择性有效抑制γ-分泌酶可用于预防和治疗AD。

替代的治疗方法是调节γ-分泌酶活性，这导致选择性减少Aβ42的产生。这将导致较短的Aβ同工型(诸如Aβ38、Aβ37或其他同工型)增加，这些同工型无聚集或斑块形成能力或聚集或斑块形成能力下降，并且无神经毒性或神经毒性下降。调节γ-分泌酶活性的化合物包括某些非甾体类抗炎药(NSAID)及相关的类似物(Weggen等人，Nature，414(2001)212-216)。

许多文献介绍了有关γ-分泌酶调节的最新知识，诸如以下出版物：

Morihara等人，J.Neurochem.,83(2002),1009-12

Jantzen等人，J.Neuroscience,22(2002),226-54

Takahashi等人，J.Biol.Chem.,278(2003),18644-70

Beher等人，J.Biol.Chem.,279(2004),43419-26

Lleo等人，Nature Med.,10(2004),1065-6