[发明专利]抑制B型肝炎病毒复制及B型肝炎表面抗原分泌的方法

说明书

一种用于治疗B型肝炎病毒(HBV)感染的药物组合物包括有效量的针对CD11b的抗体或其结合片段。一种用于治疗B型肝炎病毒感染的方法包括向有需要的个体施予针对CD11b的抗体。与CD11b结合的抗CD11b抗体可触发如通过以下观测结果所证明的免疫刺激性反应：CD11b+外周血液单核细胞(PBMC)中MHC II及CD86的表面表达增加；血液中B型肝炎表面抗原(HBsAg)及HBV DNA的水平受到抑制；及HBV自肝脏的清除加速。

技术领域

本发明涉及肝脏免疫疗法领域，尤其涉及B型肝炎病毒感染的免疫清除领域。

背景技术

B型肝炎病毒(HBV)为引起急性及慢性肝炎及肝细胞癌(HCC)的主要人类病原体。尽管可获得有效的HBV疫苗，但估计全球超过2.4亿人长期感染HBV。未经治疗个体充当病毒携带者且具有罹患硬化及HCC的高风险。涉及聚乙二醇化干扰素及核苷(核苷酸)类似物(拉米夫定、阿丹弗(adefovir)、因提弗(entecavir)及田诺弗(tenofovir)等)的用于慢性B型肝炎的治疗方案可抑制HBV DNA复制。然而，仅约3％-7％经聚乙二醇化干扰素治疗的患者及1％-12％经核苷(核苷酸)类似物治疗的患者显示出持续反应。此外，经核苷(核苷酸)类似物治疗可诱导耐药性HBV变体。因此，需要探索用于治疗慢性HBV感染的其他治疗性策略。

肝脏为身体内最大的内部器官，负责解毒、代谢活性及养分储存。此外，肝脏为具有独特性能的免疫器官，这些独特性能包括主要的先天性免疫、较低的适应性免疫及诱导免疫耐受性。因此，肝脏通常不能施加有效的免疫反应以清除许多重要病原体，诸如B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、或疟疾。这些病原体可避开免疫监视且在肝微环境中保持持续性感染。逆转肝脏的免疫耐受性对于完全清除持续性感染至关重要。

CD11b为表达于肝免疫细胞的表面上的I型跨膜糖蛋白，这些肝免疫细胞包括库弗细胞(Kupffer cell)(肝脏常驻巨噬细胞)、树突状细胞(DC)、骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)、自然杀手细胞(NK)、及B细胞和T细胞的子集。CD11b也称为整合素αM(ITGAM)，它与其β-链搭配物CD18非共价结合以形成功能性整合素异二聚体CD11b/CD18。CD11b/CD18也称为巨噬细胞-1抗原(Mac-1)或补体受体3(CR3)，其通过调节细胞粘着、迁移、趋化性、及噬菌作用而介导发炎。

近期研究已显示，活化的CD11b通过泛素介导的MyD88及TRIF的降解来负调控TLR信号传导(C.Han等人,Nat.Immunol.,2010,11(8):734-42)。活化的CD11b也负调控DC功能以抑制T细胞活化且负调控B细胞受体(BCR)信号传导以维持B细胞耐受性。

发明内容

本发明是关于基于结合肝骨髓及淋巴免疫细胞群体上的CD11b调节免疫反应的方法。具体地，用抗CD11b抗体与CD11b结合触发具有以下作用中的一或多种的免疫刺激环境：增加CD11b+外周血液单核细胞(PBMC)上MHC II及CD86的表面表达；抑制血液中B型肝炎表面抗原(HBsAg)及HBV DNA的水平；及加速HBV自肝脏清除。

本发明一方面涉及一种用于治疗B型肝炎病毒感染的药物组合物。根据本发明的一种实施方式的药物组合物包含有效量的抗CD11b的抗体或其结合片段。有效量为将产生所需作用的量。本领域技术人员将理解，有效量将取决于患者的病况、年龄、性别等且有效量可无需过度实验使用常规技能即可确定。来自抗体的结合片段可包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双功能抗体；直链抗体；单链抗体分子(scFv)；及自抗体片段形成的多特异性抗体。