[发明专利]用于预防或治疗钙化防御的方法和组合物

说明书

本发明提供了用于预防或治疗(例如，减缓发展、抑制和/或逆转)对其有需要的受试者中的钙化防御的方法和组合物，并且更具体地，本发明涉及使用甲基萘醌‑7(MK‑7)和/或甲基萘酚‑7(MKH2‑7)来预防或治疗患有以下：糖尿病、慢性肾病、终末期肾衰竭和COPD中的一种或多种的受试者或正在经历血液透析和/或接受抗凝剂疗法和/或抑制素疗法的受试者中的钙化防御的方法。

相关申请的引证

本申请要求2018年6月8日提交的美国临时专利申请号62/682,794的优先权和权益，通过引证将其以其全部内容并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及用于预防或治疗(例如，减缓发展、抑制(arresting，停止，阻止，控制)和/或逆转)对其有需要的受试者中的钙化防御(calciphylaxis)的方法和组合物，并且更具体地，本发明涉及使用甲基萘醌-7(MK-7)和/或甲基萘酚-7(menaquinol-7，甲基萘醇-7，甲基萘醌醇-7)(MKH2-7)用于预防或治疗(例如，减缓发展、抑制和/或逆转)患有糖尿病、慢性肾病、终末期肾病的受试者中或者经历血液透析和/或接受抗凝剂疗法的受试者中和/或已进行或目前正在进行抑制素疗法和/或患有慢性阻塞性肺病(COPD)的受试者中的钙化防御的方法。

背景技术

在正常生理条件下，血浆钙和磷酸盐以接近于过饱和水平的浓度存在，并因此可能预期在软组织(例如，血管)中作为结晶羟基磷灰石沉淀。该过程在健康受试者中不发生的观察结果表明存在阻断病理性钙化的有效的化学和生物方式(Price等人(2002)“Discovery of a High Molecular Weight Complex of Calcium,Phosphate,Fetuin,andMatrix-Carboxyglutamic Acid Protein in the Serum of Etidronate-treated Rats,”JOURNAL BIOL.CHEM.277(6):3926–3934)。

当钙化抑制被破坏时，如在糖尿病和慢性肾病(CKD)受试者中，可以发生软组织(例如，血管)的病理性钙化。应理解糖尿病可以导致CKD和终末期肾病(ESRD)，其特征在于尿毒症。尿毒症可以促进维生素K氢醌(KH2)氧化，借此破坏维生素K的循环再生以及其它影响(参见，图1)。另外，某些治疗可以导致或促成维生素K调控异常，包括基于华法林的抗凝剂疗法和抑制素疗法。功能性维生素K的丧失导致重要的矿化调节剂的丧失，从而导致组织病理性钙化。就动脉钙化来说，观察到皮内微血管血栓形成发生，从而导致小血管堵塞和周围组织死亡。

钙化防御(也称为钙性尿毒症性小动脉病(CUA))是罕见，但潜在致死的慢性肾病(CKD)并发症，其主要影响进行血液透析的终末期肾病(ESRD)患者。所述病况的特征在于皮下小动脉钙化和邻近皮下组织和皮肤梗死(Janigan等人(2000)“Calcified subcutaneousarterioles with infarcts of the subcutis and skin(“calciphylaxis”)in chronicrenal failure,”AMERICAN JOURNAL OF KIDNEY DISEASES 35(4):588-97；Brandenburg等人(2016)“ERA-EDTA Working Group on CKD-MBD and EUCALNET.Lack of evidence doesnot justify neglect:how can we address unmet medical needs in calciphylaxis？”NEPHROL DIAL TRANSPLANT.31(8):1211-9；Brandenburg等人(2017)“Calcific uraemicarteriolopathy(calciphylaxis):data from a large nationwide registry,”NEPHROLDIAL TRANSPLANT.32(1):126-132)。