[发明专利]新型联苯衍生物化合物及其用途

说明书

本发明提供了新型联苯衍生物化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐。本发明的联苯衍生物化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐可通过破坏处于营养缺乏状态的细胞中的线粒体且诱导ATP的耗竭来诱导癌细胞死亡，所述营养缺乏状态是癌细胞的正常环境，例如葡萄糖缺乏状态。此外，它是一种Nm23‑H1/NDPK活性增强物质，可以抑制癌症的转移和生长，在抑制癌症转移以及预防、改善和治疗癌症方面显示优异的效果。

技术领域

本发明涉及一种新型联苯衍生物化合物及其用途，更特别地，涉及一种新型联苯衍生物化合物；一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含该新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药物学可接受的盐；一种治疗或预防癌症的方法，其包括施用药物组合物的步骤；一种用于抑制癌症转移的药物组合物，其包含该新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药物学可接受的盐；一种抑制癌症转移的方法，其包括施用药物组合物的步骤；一种用于预防或改善癌症的食品组合物，其包含该新型联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药物学可接受的盐，以及该联苯衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

背景技术

与正常细胞或神经元不同，实体癌细胞沿血管增殖。特别地，实体癌中心具有甚至远离血管扩散的特性。即，当实体癌细胞远离血管时，细胞会处于葡萄糖(glucose)或氧气供应不平稳的微环境条件中。在这样的逆境(stress)条件下，正常细胞或神经元不会增殖，但对于实体癌细胞，提高癌细胞生存能力的强大细胞防御信号通路被专门在癌细胞中表达的癌基因激活。癌基因(例如c-Myc和KRAS)引起的癌细胞的代谢变化会导致癌细胞发生特定的代谢突变，以致这些癌细胞可以适应各种肿瘤微环境的变化，例如缺氧和营养缺乏。因此，靶向这些代谢变化具有诱导癌细胞特异性细胞死亡的优势。另外，对于癌细胞，特别是实体癌细胞的生存，重要的是通过克服放置在葡萄糖(glucose)供应不平稳的条件下的细胞中的抗逆性来杀死癌细胞。在此过程中可以考虑靶向线粒体机制。

同时，癌症转移(肿瘤转移tumor metastasis)是决定癌症患者预后的最重要因素之一，也是癌症相关死亡的一个主要原因。尽管已经做出许多努力以通过癌症治疗，包括手术、放射疗法和化学疗法，使患者存活，但是仍在努力提高癌症患者的存活率。癌症转移研究领域是克服癌症的最后策略之一，对癌症转移抑制剂(肿瘤转移抑制剂cancermetastasis suppressor)的研究对于开发抑制癌症转移的药物至关重要。

Nm23是编码参与正常组织的发育和分化的蛋白质的基因，并且已经报道了Nm23在各种转移性细胞系中表达降低。通常，由150至180个氨基酸组成的Nm23蛋白包含亮氨酸拉链基序(leucine zipper motif)，并具有核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphatekinase，NDPK)活性。特别是已经发现Nm23-H1在癌症转移和其他各种细胞机制中起重要作用，例如细胞增殖、胚胎发育、分化和肿瘤形成。癌症转移通过多步骤的过程发生，其中原发肿瘤(primary tumor)组织中的癌细胞首先侵入血管，然后穿过血管，存活并在次级部位(secondary site)形成新的群落(colony)。已经发现Nm23，一种NDPK(核苷酸二磷酸激酶，nucleotide diphosphate kinase)，是一种利用ATP将NDP(UDP、GDP和CDP)转换为NTP(UTP、GTP和CTP)的蛋白质，也是一种调节细胞内NTP水平的酶。另外，已经发现Nm23-H1的过表达与癌细胞侵袭的减少密切相关。例如，WO1997-035024公开了通过对癌细胞施用包括NDPK和核苷类似物的酶的组合来治疗癌症的方法。

基于该发现，研究已经朝着提高Nm23的表达或用细胞可透过(cell permeable)的Nm23-H1处理细胞的方向进行。具体地，已经证实了用MPA(乙酸甲羟孕酮，medroxyprogesterone acetate)处理提高了Nm23-H1的表达水平。该现象被认为是一种通过MPA治疗来抑制癌症转移的机制。然而，由于用MPA治疗除了提高Nm23-H1的水平以外还导致了意想不到的细胞内应答，因此MPA尚未被用作药物。

发明内容