[发明专利]多特异性结合蛋白及其使用方法

说明书

本发明涉及结合CD19、CD3和血清白蛋白的多特异性结合蛋白。本发明还涉及包含这些多特异性结合蛋白的药物组合物、用于制备这些多特异性结合蛋白的表达载体和宿主细胞以及这些多特异性结合蛋白在治疗血液学癌症中使用的方法。

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年6月7日提交的美国临时专利申请序列号62/681,784的权益和优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及结合CD19、CD3和血清白蛋白的多特异性结合蛋白。本发明还涉及包含这些多特异性结合蛋白的药物组合物、用于制备这些多特异性结合蛋白的表达载体和宿主细胞、以及在治疗血液学癌症中使用这些多特异性结合蛋白的方法。

发明背景

双特异性分子，例如(双特异性T细胞衔接子)构建体是由两个柔性连接的抗体衍生的结合域制成的重组蛋白构建体。构建体的一个结合域对靶细胞上所选的肿瘤相关表面抗原具有特异性，而第二个结合域对CD3(T细胞上T细胞受体复合物的亚基)具有特异性。通过这种设计，构建体可以将T细胞与靶细胞瞬时连接，并同时有力激活T细胞针对靶细胞的固有溶细胞潜力。

CD3受体复合物是由四个多肽链组成的蛋白质复合物。在哺乳动物中，该复合物包含CD3γ(gamma)链、CD3δ(delta)链和两条CD3ε(epsilon)链。CD3γ(gamma)、CD3δ(delta)和CD3ε(epsilon)链是免疫球蛋白超家族的高度相关的细胞表面蛋白，其含有单一胞外免疫球蛋白域。这些链与T细胞受体(TCR)缔合以形成TCR-CD3复合物，并在抗原结合后在T淋巴细胞中产生激活信号。约95％的T细胞表达αβTCR，其包含一条α(alpha)链和一条β(beta)链。TCR-CD3复合物中也存在两条TCRξ(zeta)链。αβTCR负责识别主要组织相容性复合物(MHC)呈递的抗原。当TCR与抗原肽和MHC复合物结合时，T淋巴细胞通过一系列由相关酶、共受体、特化衔接子分子以及激活或释放的转录因子介导的生化事件被激活。

较早期的构建体结合CD3的构象表位，并且通常是物种特异性的(参见PCT公开文本号WO2008119567A2)。改进的构建体，例如博纳吐单抗(blinatumomab)(也称为AMG 103；参见PCT公开文本号WO1999054440A1)和solitomab(也称为AMG 110；参见PCT公开文本号WO2005040220A1)结合CD3ε链N端的不依赖于背景的表位(例如，人CD3ε胞外域的氨基酸残基1-27)，并显示出对人、狨毛猴(Callithrix jacchus)、绒顶柽柳猴(SaguinusOedipus)和松鼠猴(Saimiri sciureus)CD3ε链的交叉物种特异性(参见上文)。这些构建体未以与较早期构建体观察到的相同的程度非特异性激活T细胞，因此被认为具有较低的副作用风险(参见Brischwein et al.(2007)J.Immunother.,30(8):798-807)。

认为构建体经受从体内的迅速清除。因此，尽管它们能够迅速渗透到身体的许多区域，并且生产迅速并且易于处理，但是它们在体内的应用可受到其短暂的体内持久性的限制。由于博纳吐单抗和solitomab体内半衰期短，因此可能需要通过连续静脉内输注延长施用才能达到其治疗效果。然而，此类连续的静脉内输注对于患者来说是不便的，并且可能增加治疗费用。

尽管在构建多特异性结合蛋白方面已取得重大进展，但仍需要用于治疗癌症的新的且有用的多特异性结合蛋白，其具有足够的治疗功效，易于制造的形式和有利的药代动力学特性，例如更长的半衰期。

发明概述