[发明专利]用于心肌病的AAV心脏基因治疗

说明书

本发明涉及可用于治疗心脏病症的组合物和方法。所公开的组合物和方法基于包含用于将两个或更多个转基因递送到对象的心脏中的重组AAV载体的AAV治疗，其中所述转基因包含S100家族蛋白和凋亡抑制因子。在一些方面中，对一种或更多种心脏病症的多个来源进行的靶向可在治疗期间提供协同益处。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年6月8日提交的美国临时申请No.62/682,772和于2019年3月21日提交的美国临时申请No.62/822,015的申请日的权益，其各自的全部内容通过引用并入。

背景技术

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是狗中心脏病的第二最常见原因，并且继发体征的医学管理是唯一的治疗选择。患病狗的预后取决于疾病的阶段和品种。杜宾犬(Doberman pinscher)一旦发生充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)就表现出特别迅速且一致的进展，大多数存活少于6个月。扩张型心肌病(DCM)是人心肌病的最常见类型，主要发生在20至60岁的成年人中。其影响心脏的心室和心房(分别为心脏的下腔和上腔)。DCM的大多数形式是来自多种原因的获得性形式，其包括使心肌发炎的冠心病、心脏病发作、高血压、糖尿病、甲状腺疾病、病毒性肝炎和病毒性感染。酒精滥用和某些药物(例如可卡因和安非他明)以及至少两种用于治疗癌症的药物(多柔比星和柔红霉素)也可导致DCM。另外，DCM有多种遗传形式，包括但不限于与迪谢内肌营养不良(Duchennemuscular dystrophy)和贝克肌营养不良(Becker muscular dystrophy)相关的DCM。在贝克肌营养不良的某些形式的情况下，以及在迪谢内肌营养不良的大多数情况下，心肌病最终可限制患者的存活。

发明概述

心肌病是对象中心脏病的第二最常见原因，并且继发体征的医学管理是唯一的治疗选择。患病对象的预后取决于疾病的阶段和品种。心脏功能严重依赖于钙依赖性信号传导。在心脏病期间，心脏细胞内钙通道的功能失常促进钙循环异常，进一步抑制心脏功能。已显示降低钙循环异常的基因转移策略在小型和大型动物模型中以及在人临床试验中改善心脏病。

在人中，扩张型心肌病是心肌病的最常见类型，并且可来源于多种获得性以及遗传性病症。如在狗和其他动物模型中一样，虽然疾病起因的根源在于钙处理功能障碍，但疾病的最终进展是由线粒体功能障碍和/或牵张诱导的心肌细胞凋亡所驱动的。尽管在早期疾病阶段仅仅解决钙处理问题就可以是有效的，但解决钙处理、线粒体功能障碍和凋亡的组合对于治疗DCM的所有形式以及在疾病进展的所有阶段都是必要的。

本文中公开了用于治疗患有心肌病和充血性心力衰竭的对象的基因递送方法。这些方法包括：表达S100A1以解决钙处理，以及表达ARC(胱天蛋白酶募集域凋亡抑制因子(Apoptosis Repressor with Caspase Recruitment Domain))以阻断所有凋亡来源并使线粒体功能正常化。通过所公开的自互补AAV载体方法表达S100A1和ARC转基因是迅速的(即，在数小时内)，这对抵消终末期心力衰竭的影响是至关重要的并且限于心脏。因此，这些方法解决了DCM发作和进展的所有三个驱动因素，并且因此应适用于在疾病进展的任何阶段的任何DCM形式。