[发明专利]抑制CDK4/6活性化合物的晶型及其应用

说明书

本发明涉及结构式(I)所示的(R)‑N‑(5‑((4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基)吡啶‑2‑基)‑5‑氟‑4‑(6‑氟‑1‑甲基‑1,2,3,4‑四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2‑a]吡啶‑8‑基)嘧啶‑2‑胺(化合物I)的盐型或其晶型，本发明还涉及化合物I的盐型和/或其晶型的制备方法，含有所述盐型和/或晶型的药物组合物，以及它们在制备治疗疾病、病症或病状的药物中的应用或用于治疗疾病、病症或病状的治疗方法。

技术领域

本发明涉及一种化合物(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2-胺的盐型及其晶型；本发明还涉及所述化合物和晶型的制备方法以及相关的中间体化合物，含有所述化合物的药物组合物，以及它们在抑制CDK4/6的活性中的应用。本发明也涉及应用至少上述之一的化合物或晶型及药物组合物治疗与CDK4/6调节相关的疾病、病症或病状的方法。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase，CDKs)，是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞周期、转录起始和某些特定代谢级联反应控制等过程中都参与调控。不同的CDK和细胞周期素(cyclin)形成CDK-cyclin复合物，若CDK活性失调会直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定(DNA突变增加，染色体缺失等)和染色体不稳定(染色体数目变化)等。

CDKs家族目前已经确认了20多个亚型，CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等参与细胞周期调控；CDK7、CDK8、CDK9、CDK11等参与转录调节；以及其他激酶包括CDK3、CDK5等。其中CDK4/6(细胞周期蛋白依赖性激酶4和6)是调节细胞周期的关键因子，与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与CyclinD结合形成有激酶活性的复合物，通过抑癌基因Rb产物pRb磷酸化，释放结合的转录因子E2F，启动与S期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。CDK4/6特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，大约80％的人类肿瘤中有cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路的异常。CDK4/6抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。

靶向CDK4/6激酶药物的研发是意义重大的领域，其抗肿瘤靶点的优势在于：(1)大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出“pan-CDK抑制剂”的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应；(2)临床前实验表明，如果细胞cyclin D水平升高或者P16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。

PCT国际申请PCT/CN2017/117950描述了一类用作CDK4/6蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物，这些化合物中的大部分有效地抑制CDK4和CDK6。因为在激酶介导疾病的治疗选择方面仍有未满足的需求，在此我们进一步筛选苯并咪唑衍生物的盐型及其晶型以满足患者的医疗需求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种如下结构式I所示化合物(R)-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2-胺的盐型及其晶型：

结构式I的盐型

在一些实施方案中，一种酸和化合物I形成相应的盐。这些盐型化合物可以以各种物理形式存在。例如，可以是溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施方式中，盐型化合物为固体形式。为固体形式时，所述化合物可以是无定形物，结晶物或其混合物。下面示范性列举了化合物I与两种酸所形成的盐型。分别是酒石酸盐化合物和甲磺酸盐化合物。在一些实施方式中，所述酒石酸盐是指L-酒石酸盐。化合物I的L-酒石酸盐和甲磺酸盐的结构如下结构式II和结构式III所示：