[发明专利]过氧化物酶体增殖物活化受体α的激动剂和使用方法

说明书

公开了具有过氧化物酶体增殖物活化受体αPPARα激动活性的苄基衍生物化合物、含有此类化合物的组合物以及其在增强PPARα活性以治疗涉及炎症和/或血管生成的疾病和/或病状、特别是眼部疾病和/或病状中使用的方法，所述眼部疾病和/或病状如但不限于视网膜炎症、视网膜新生血管、视网膜血管渗漏、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。

相关申请的交叉引用

本专利申请通过引用并入于2018年3月16日提交的由美国序列号62/643,998所标识的整个临时专利申请，并且根据35 U.S.C.119(e)要求其优先权。

政府支持

本发明是根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)(NIH)的国家眼科研究所授予的授权号R21EY028279在政府支持下进行的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

视网膜炎症和所产生的新生血管(NV)是如早产儿视网膜病变(ROP)、糖尿病性视网膜病变(DR)和年龄相关性黄斑变性(AMD)等许多眼部病症中视力丧失的主要原因。糖尿病性黄斑水肿(DME)是由视网膜血管渗漏引起的，并且是糖尿病性眼部疾病中视力丧失的主要原因。越来越多的证据表明，DR是慢性炎性病症，这是因为多种炎性因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管内皮生长因子(VEGF)在糖尿病视网膜中过度表达。炎症在受损的视网膜血管内皮功能、血管渗漏和后来的视网膜NV中起着致病作用。抗-VEGF已经成为主要治疗选项，但是遭受了频繁眼内注射需求、高成本以及对专门设施的需要的困扰。另外，尽管对大多数患者有效，但约40％-50％的患者对玻璃体内注射抗VEGF和皮质类固醇是难治的。这意味着利用目前的干预措施尚未解决的辅助途径和因素都涉及疾病的成因和进展。

过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)是核激素活化受体和转录因子的家族。PPAR家族包含三个成员，PPARα(PPARα)、PPARγ(PPARγ)和PPARδ(PPARδ)，所述三个成员中的后者在本领域中有时被称为PPARβ(PPARβ)。尽管这三个PPAR成员共享显著的序列同源性，但其具有不同的组织分布、不同的功能，并且可以选择性地靶向。尽管PPARγ主要在脂肪组织中表达，但PPARα在具有高线粒体活性的细胞(包含肝、血管内皮细胞(EC)、平滑肌细胞、肾脏和心脏)中表达。初步研究表明，PPARα在视网膜中大量表达。然而，直到最近，才揭示了PPARα在调节糖尿病视网膜中的炎症、细胞凋亡和新生血管(NV)中的作用，确立了PPARα激动剂作为眼血管疾病的治疗剂的新途径。在通过内源性或外源性合成激动剂激活后，PPARα与类视黄醇x受体(RXR)形成异源二聚体，并且与其靶基因的启动子中的PPAR响应元件(PPRE)结合，从而激活靶基因转录。另外，PPARα通过干扰其转录调节来间接调节其它基因。已经表明PPARα可调节大量涉及脂质代谢和血管炎症的基因，如核因子活化B细胞κ-轻链增强子(NF-κB)、ICAM-1和白介素-6(IL-6)。此外，已表明PPARα可调节氧化和血管生成。然而，对PPARα在视网膜中的功能了解甚少。在来自FIELD和ACCORD临床试验的发现证明PPARα激动剂非诺贝特酸(非诺贝特(fenofibrate)的代谢物)对DR具有强大且出乎意料的治疗作用，将2型糖尿病患者中的激光治疗需求减少32％到40％之前，一直未认识到PPARα在DR中的作用。先前的研究证明，PPARα的水平在1型和2型糖尿病动物模型的视网膜中均降低。此外，非诺贝特对PPARα的激活有效地减少了糖尿病模型中视网膜白细胞淤滞和血管渗漏，并且改善了缺血诱导的视网膜NV。