[发明专利]用作有结核感染风险的患者的预防剂或用作治疗结核感染患者的辅助剂的组合物

说明书

本发明涉及包含分离的微生物的冷冻干燥的组合物，该微生物属于结核分枝杆菌复合物，优选结核分枝杆菌临床分离株，更优选为结核分枝杆菌临床分离株，其特征在于，其包含：通过使Rv0757基因进行基因缺失而失活的PhoP‑表型和防止PDIM产生(PDIM‑表型)的第二基因Rv2930(fadD26)的缺失(MTBVAC菌株)；以及作为稳定剂或赋形剂的蔗糖和谷氨酸钠。本发明还涉及通过向冷冻干燥的组合物中添加水、优选地注射用无菌水而得到的重构组合物及其用途，特别是用作具有感染结核分枝杆菌风险的那些或具有发展为结核病风险的那些的预防剂、或作为用于治疗感染非结核分枝杆菌的患者的辅助剂。

技术领域

本发明涉及药物组合物，例如疫苗，以及制备和使用这种组合物的方法。

背景技术

卡介苗(Bacille Calmette–Guérin，BCG)疫苗是牛结核(Tuberculosis，TB)病原体牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)的减毒株。BCG大约在一百年前首次被引入临床用途，1921年，对母亲在分娩后一天死于TB的婴儿给予BCG口服。婴儿没有显示出接种BCG的不良反应，并且重要的是没有发展为TB。当时，BCG给药的口服途径被认为是在未经巴氏杀菌的奶喂养的婴幼儿中获得TB的自然(胃肠道)途径。TB与贫困相关，是世界上贫困地区和发展中地区中的主要负担。由于贫困和不平等，TB的发病率正在全世界范围内提高，并且随着HIV/AIDS流行病而加剧，这大大增加了感染发展为活动性疾病的风险。由于营养失调和不良的社会经济状况，糖尿病、代谢综合征、吸烟以及最近的维生素缺乏症正成为TB的重大危险因素。重要的是，在定义涉及具有多种此类风险因素的研究或患者群的临床试验设计时，需要特别注意这些因素如何影响新TB疫苗的疗效评估。由于全球化的不断发展以及耐多药(Multidrug-resistant，MDR)和广泛耐药性TB(Extensively drug resistant，XDR)菌株的出现，TB正日益成为对整个世界的严重威胁。

根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)最新的2018年全球TB报告，如今，TB已达令人担忧的归因于该疾病的1000万发病例和160万死亡病例。在全球范围内，已经有大约5000万的个体被MDR结核分枝杆菌(M.tuberculosis)菌株潜伏感染，在治疗选择不足的情况下，这为活动性TB创造了可观的资源。尽管如此，WTO终结TB战略已誓言要在2035年之前将TB的发病率降低90％并将TB的死亡率降低95％，并认识到为了实现这一宏伟目标，迫切需要更快速可靠的易使用诊断工具、用以缩短治疗的毒性更小且功效更强的新型抗生素以及最终的新疫苗以预防肺结核。

本发明有助于提供预防TB的新疫苗的目的。

发明内容

本发明涉及减毒活结核分枝杆菌疫苗组合物、优选为冷冻干燥后的重构组合物，该组合物包含属于MTBVAC菌株的分离的微生物，该分离的微生物具有：i)通过使Rv0757基因进行基因缺失而失活的PhoP-表型；和ii)防止PDIM产生(PDIM-表型)的第二个基因Rv2930(fadD26)的缺失，其中所述组合物的特征在于每mL该组合物包含以下组分(按百分比计算)：

附图说明

当结合附图考虑时，通过本发明的以下详细描述，本发明的其他目的、优势和新颖的特征将变得显而易见。

图1.SO2菌株在Middlebrook 7H9培养基和合成Sauton培养基中的生长。培养阶段1和培养阶段2的OD和Cfu/mL结果；

图2示出了Sauton、SD和SDG培养基中MTBVAC培养物的OD结果；

图3示出了表15中认定的批或批次在2℃-8℃和-30℃的稳定性结果；

图4.在小鼠中的防护。图中的数据表示两个独立实验的集合(n＝12只小鼠/组)。所有数据表示为平均值±SEM。保护指数定义为未接种组和接种组之间的细菌载量之差(以十进制对数表示)；