[发明专利]化合物以及它们在缓解绝经相关症状中的用途

说明书

本发明涉及用于缓解绝经相关症状的激素替代疗法、相关化合物和相关包装单元，其基于以特定每日剂量向雌性哺乳动物施用雌四醇成分，任选地与孕激素成分组合。与目前可用于缓解绝经相关症状的方法相比，该疗法在统计学上显示出显著的功效，并在副作用方面具有有利的性质。

发明领域

本发明涉及用于缓解绝经相关症状的激素替代疗法、相关化合物和相关包装单元，其基于以特定每日剂量向雌性哺乳动物施用雌四醇成分，任选地与孕激素成分组合。

如本文进一步详细描述的，与目前可用于缓解绝经相关症状的方法相比，该疗法在统计学上显示出显著的功效，并在副作用方面具有有利性质。

背景技术

激素替代疗法(HRT)用于描述雌激素的非对抗性使用(对于接受子宫切除术的女性)或雌激素-孕激素(oestrogen-progestin)联合治疗(对于仍然有子宫的女性)。HRT的目标是缓解更年期症状，最重要的是缓解血管舒缩症状(VMS)，例如热潮红。对雌激素治疗有反应的与围绝经期(perimenopause)和绝经有关的其他疾病和症状包括骨质疏松症、阴道萎缩和睡眠障碍(当与热潮红相关时)。

VMS最常发生在绝经过渡期的后期和绝经后的早期。VMS是最重要的更年期主诉。估计表明，大约有75％的50岁以上的女性会受热潮红的困扰(Utian等人,2005,Comparative controlled trial of a novel oral estrogen therapy,estradiolacetate,for relief of menopause symptomsMenopause 12(6)：708-715)。大多数人经历了大约两年的热潮红，但大约10％的人遭受了超过10年的痛苦(Rodstrom等人,2002,Alongitudinal study of the treatment of hot flushes：the population study ofwomen in Gothenburg during a quarter of a centuryMenopause 9(3)：156-161)。VMS可能导致身体和心理-社会障碍，从而降低生活质量，并且这是女性可能因更年期而寻求医疗服务的主要原因之一(Santoro,2008,Symptoms of menopause：hot flushesClinObstet Gynecol 51(3)：539-548)。

阴道和尿道的上皮层对雌激素非常敏感，且雌激素缺乏会导致两者的上皮细胞变薄。这导致外阴阴道萎缩(VVA)和泌尿系统疾病，引起阴道干燥、瘙痒、性交困难、排尿困难、尿频和复发性尿路感染风险增加的症状。2014年初，国际女性性健康研究学会(ISSWSH)和北美更年期学会(NAMS)批准了新术语“更年期泌尿生殖系统综合征(GSM)”以取代VVA术语。使用这种新术语的理由是VVA术语的限制性过强，而GSM是一个更全面的术语，包括有症状的VVA以及与低雌激素水平有关的下尿路症状(Portman等人,2014,Genitourinarysyndrome of menopause：new terminology for vulvovaginal atrophy from theInternational Society for the Study of Women's Sexual Health and the NorthAmerican Menopause SocietyMenopause 21(10)：1063-1068)。请注意的是，在FDA和EMA发布的行业指南中尚未采用GSM术语，因此本文将使用VVA术语。

雌激素疗法仍然是缓解更年期症状特别是VMS的黄金标准。所有给药途径似乎对缓解症状均同样有效，但是它们的代谢作用不同。雌激素应连续给药；在日历月的第1天至第25天给药雌激素的过往治疗方案被认为是过时的。女性通常会在停药期间获得VMS，并且每月停止几天没有已知的优势。

目前的HRT，所有子宫完整的女性除雌激素外还需要孕激素以预防子宫内膜增生-以及随后的癌变-其发生在仅6个月的雌激素治疗之后。孕激素可以连续或顺序给药(例如，每月10至14天或每3个月14天)。