[发明专利]2,2,2-三氟乙酸1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼多晶型物及其制备方法

说明书

本发明提供了神经营养剂2,2,2‑三氟乙酸1‑(2,4‑二甲基苯基)‑2‑[(3‑甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(J147)的结晶多晶型形式，以及生产所述结晶多晶型形式的方法。

背景技术

本公开涉及药物活性剂的多晶型形式。具体而言，本公开涉及神经保护剂2,2,2-三氟乙酸1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(J147)的多晶型形式。

2,2,2-三氟乙酸1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(J147)是在筛选年龄相关病理的细胞模型的有效性时发现的有效的口腔活性神经营养剂，且具有式I给出的结构：

J147具有广泛的神经保护作用，在指示与老化和神经退化性疾病相关的不同神经毒性途径的测定中表现出活性，EC₅₀在10至200nM之间。在转基因AD小鼠模型中，其已被证明改善正常啮齿动物的记忆，并防止突触蛋白损失和认知能力下降。此外，它表现出神经保护、神经抗炎和LTP增强活性。

神经营养和益智作用已经与BDNF水平和BDNF响应蛋白的增加有关。有趣的是，尽管有这种作用机制，J147的神经保护作用已被观察到独立于TrkB受体激活。J147已被证明降低可溶性Aβ40和Aβ42水平，目前正在研究其在治疗ALS中的潜在应用。

发明内容

本公开涉及2,2,2-三氟乙酸1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(J147)的晶型II及其制备方法。

本公开的某些实施方式提供了一种制备2,2,2-三氟乙酸1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(J147)的晶型II的方法，所述晶型II具有包括位于13.37、18.47和23.34+/-0.2度2-θ处的峰的粉末X射线衍射图谱，所述方法包括：在溶剂/反溶剂混合物中提供包含饱和的非晶或晶型I的2,2,2-三氟乙酸1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(J147)的浆料；和混合所述浆料以提供晶型II。

本公开的某些实施方式提供了2,2,2-三氟乙酸1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(J147)的分离的晶型I，其具有包括位于11.85、17.11、17.79和23.40+/-0.2度2-θ处的峰的粉末X射线衍射图谱。

附图说明

本专利或申请文件包含至少一张彩色附图。应要求并支付必要费用后，专利局将提供具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本。

下文将参考附图描述本公开的各种实施方式，其中：

图1显示了2,2,2-三氟乙酸1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼(J147)的晶型I的X射线衍射(XRD)衍射图。

图2A显示了J147的晶型I的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图2B显示了J147的晶型I的热重(TGA)热谱图。

图3A显示了使用TGA的J147的晶型I的动态蒸汽吸附等温线。

图3B显示了使用TGA的J147的晶型I的动力学图。

图4显示了J147的晶型I的傅里叶变换红外(FTIR)光谱。

图5显示了J147的晶型I的拉曼光谱。

图6显示了J147的晶型I的质子核磁共振(NMR)谱。

图7显示了在J147的样品的XRD分析过程中使用二维检测器使用Debye锥形积分的图形输出。

图8显示了J147的筛查样品中所有XRD结果的树状结构图。