[发明专利]连续制备喷雾溶液的喷雾干燥方法

说明书

本发明公开喷雾干燥方法，其特征在于包含至少一种活性药物成分和/或至少一种赋形剂和至少一种溶剂的溶液的连续制备和立即喷雾干燥。将所述一种或多种活性药物成分和一种或多种溶剂单独或与一种或多种赋形剂一起合并以形成第一悬浮液。所述悬浮液连续进料至增压泵，所述增压泵推动所述悬浮液通过至少一个微反应室和/或至少一个微通道，其中悬浮液的固体组分通过在微米、纳米和分子水平的高能混合/强制接触而溶解在所述溶剂中，以形成溶液流。然后将所述溶液流立即且连续地通过至少一个雾化喷嘴进料至喷雾干燥器，干燥所述雾化流以获得固体颗粒并收集所述固体颗粒。本发明还公开单组分颗粒或多组分颗粒、颗粒状无定形固体分散物和药物组合物。本发明还公开通过本发明的方法获得的无定形固体分散物以及包含其的药物组合物。

发明领域

本发明涉及用于制备具有微米和/或纳米范围的粒度的无定形或结晶形式的单组分颗粒、多组分颗粒以及无定形固体分散物的方法的技术领域。更具体地，本发明涉及其中以连续模式制备喷雾溶液并连续进料至喷雾干燥器的喷雾干燥方法。本发明还涉及使用改进颗粒在溶剂系统中的溶解动力学、溶解度和稳定性的设备来连续制备喷雾溶液的方法。所述方法可应用于药学领域，特别是活性药物成分(API)、中间药物产品或药物产品的加工。将方法设计成允许在单个制备步骤中进行颗粒状固体分散物的制备和颗粒设计，这消除了喷雾干燥之前喷雾溶液的保持时间。

发明背景

目前在药物研究流水线中可以看到越来越多的低溶解度(其经常意味着低生物利用度)药物候选物。在本文中，无定形固体分散物已经作为能够释放药物的平台出现，因为它们可以促进吸收部位中药物过饱和。在其他技术中，喷雾干燥方法越来越普遍地用于制备无定形固体分散物。

生产喷雾干燥药品的方法通常包括两个主要的不连续步骤：(i)制备喷雾溶液，以及(ii)喷雾干燥所述溶液。首先，在搅拌罐中通过将至少一种活性药物成分单独地或与一种或多种赋形剂一起溶解在一种或多种水性或非水性溶剂中来制备喷雾溶液。在搅拌罐中实现固体完全溶解之后，将所述喷雾溶液通过雾化喷嘴进料至喷雾干燥室，溶剂在所述喷雾干燥室通过热干燥气体从细液滴中蒸发以产生固体颗粒。

通常，活性药物成分和/或赋形剂在水性或非水性溶剂中具有低溶解动力学，当使用常规方法/设备(诸如搅拌罐)制备喷雾溶液时，实现完全溶解需要很多个小时。此外，在低溶解度的活性药物成分的情况下，进料罐的容量可能是特别受限的。在这些情况下，非常低浓度/大体积的喷雾溶液可能是必需的，这需要制备多批次的喷雾溶液。另外，许多活性药物成分(API)和赋形剂在溶液中具有低稳定性，使得以分批模式(具有固有保持时间)制备喷雾溶液由于化学降解而成为不适合的方法。这在活性药物成分或赋形剂表现出差的溶解动力学和低溶解度的情况下是特别相关的。

总之，活性药物成分和赋形剂的低溶解动力学、进料罐容量不足和低稳定性/溶解度性质可使得以分批模式(例如在搅拌罐中)制备喷雾溶液对于制备药物喷雾干燥产品不可行。

通常研磨具有低溶解动力学的活性药物成分和赋形剂以减小粒度并因此增加可用于从固相传质至液相的表面积。由于较高的表面积，溶解所需的时间减少。现有技术包括数种减小粒度的技术，诸如喷射研磨、高剪切混合和球磨方法。即使这些技术通常是有效的，但它们也意味着在喷雾溶液的制备中有至少一个额外的且不连续的步骤。

在制备大批量喷雾溶液时的另一个常见问题是在合理的时间内药物和/或赋形剂不能在方法溶剂中完全溶解。这是针对具有低溶解动力学的药物或者如果聚合物赋形剂分散不良的情况。在聚合物赋形剂的情况下，所述聚合物可能在聚合物-溶剂界面上结块形成限制扩散的凝胶层，这损害溶解动力学。

此外，许多活性药物成分在溶液中显示出低稳定性并且易于随时间降解。由此，对于溶液后面的喷雾流分，喷雾干燥材料的纯度可能较低，这造成了均匀性问题，因为喷雾干燥的产物在整个批次中不具有相同的剂量。

现有技术包括用于制备具有低溶解度和溶解动力学的药物的颗粒的许多实例。