[发明专利]成纤维细胞结合剂及其用途

权利要求书

1.一种包含靶向F2成纤维细胞的靶向部分的成纤维细胞结合剂，其中所述成纤维细胞结合剂直接或间接地改变包含所述F2成纤维细胞的疾病微环境。

2.如权利要求1所述的成纤维细胞结合剂，其中所述成纤维细胞结合剂直接或间接地极化所述F2成纤维细胞。

3.如权利要求1或2所述的成纤维细胞结合剂，其中所述成纤维细胞结合剂靶向FAP标记物。

4.如权利要求3所述的成纤维细胞结合剂，所述成纤维细胞结合剂包含至少一个靶向部分，所述至少一个靶向部分靶向成纤维细胞激活蛋白(FAP)并且包含三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)，其中：

(a)CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO:95或具有SEQ ID NO:87至94或SEQ ID NO:96至115中的任一者，或具有包含一个至五个氨基酸取代、缺失或插入的SEQ ID NO:87至115中的任一者；

(b)CDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO:121或具有SEQ ID NO:116至120或SEQ ID NO:122至144中的任一者，或具有包含一个至五个氨基酸取代、缺失或插入的SEQ ID NO:116至144中的任一者；和

(c)CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO:152或具有SEQ ID NO:145至151或SEQ ID NO:153至175中的任一者，或具有包含一个至五个氨基酸取代、缺失或插入的SEQ ID NO:145至175中的任一者。

5.如权利要求1-4中任一项所述的成纤维细胞结合剂，其中所述靶向部分是全长抗体、单结构域抗体、只有重链的重组抗体(VHH)、单链抗体(scFv)、只有重链的鲨鱼抗体(VNAR)、微量蛋白、darpin、抗运载蛋白、adnectin、适体、Fv、Fab、Fab'、F(ab')₂、肽模拟分子、受体的天然配体，或合成分子。

6.如权利要求4所述的成纤维细胞结合剂，其中所述靶向部分是单结构域抗体。

7.如权利要求6所述的成纤维细胞结合剂，其中所述靶向部分包括VHH、人源化VHH或骆驼化VHH。

8.如权利要求1至7中任一项所述的成纤维细胞结合剂，其中所述靶向部分包含与SEQID NO:58或SEQ ID NO:2至42、46至57、或59至86中的任一者具有至少90％序列相似性的氨基酸序列。

9.如权利要求1至8中任一项所述的成纤维细胞结合剂，所述成纤维细胞结合剂还包含一种或多种信号传导剂。

10.如权利要求9所述的成纤维细胞结合剂，其中所述信号传导剂选自干扰素、白介素、肿瘤坏死因子以及它们的修饰形式中的一者或多者。

11.如权利要求10所述的成纤维细胞结合剂，其中所述信号传导剂是突变干扰素α2(IFNα2)，所述突变干扰素α2(IFNα2)包含与SEQ ID NO:176或177具有至少95％同一性并且相对于SEQ ID NO:176或177在位置144至154处或者相对于SEQ ID NO:176或177在位置L15、A19、R22、R23、L26、F27、L30、L30、K31、D32、R33、H34、D35、Q40、H57、E58、Q61、F64、N65、T69、L80、Y85、Y89、D114、L117、R120、R125、K133、K134、R144、A145、A145、M148、R149、S152、L153和N156中的一者或多者处具有一个或多个突变的氨基酸序列。

12.如权利要求11所述的成纤维细胞结合剂，其中所述突变IFNα2在位置R149、M148或L153处具有一个或多个突变。