[发明专利]包含伊立替康的抗癌剂疗法的敏感性判定标志物

说明书

本发明提供一种新的抗癌剂敏感性判定标志物。一种抗癌剂敏感性判定标志物，所述抗癌剂包含伊立替康、SN－38或它们的盐、氟尿嘧啶或其盐、左亚叶酸或其盐，所述敏感性判定标志物由选自5A4CR、ALA、ASP、CYS、CSSG、GLC3P、HIS、ILE、LEU、LYS、METSF、N6TLY、N6ALY、OCTA、SER、TUCA、THR、TRP、TYR和VAL中的1种以上的分子构成。一种抗癌剂敏感性判定标志物，所述抗癌剂包含伊立替康、SN－38或它们的盐、氟尿嘧啶或其盐和左亚叶酸或其盐，所述敏感性判定标志物由选自3IND、4OVAL、5A4CR、ALA、BENZA、CREAT、CSSG、DECNA、GABB、GLC3P、HYPTA、LYS、METSF、N8ASR、QUINA、SARCO、TMNO和VAL中的1种以上的分子构成。

技术领域

本发明涉及用于判定作为对象的患者的癌症是否对要使用的抗癌剂具有治疗反应性的抗癌剂敏感性判定标志物和其应用。

背景技术

抗癌剂有烷基化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性植物生物碱等种类。而且，这些抗癌剂存在因癌症的种类而显示效果的情况和不显示效果的情况。但是，已知即使是被认为有效的种类的癌症，也存在因各个患者而显示效果的情况和不显示效果的情况。将这样的抗癌剂对各个患者的癌症是否显示效果称为抗癌剂敏感性。

对于晚期复发大肠癌的治疗，在二十世纪90年代前半叶之前进行的氟尿嘧啶(5－FU)/左亚叶酸(LV)疗法的生存率为10～12个月，与此相对，随着奥沙利铂(L－OHP)和盐酸伊立替康(CPT－11)的登场，通过适当使用5－FU/LV疗法与L－OHP的并用疗法即FOLFOX疗法以及5－FU/LV疗法与CPT－11的并用疗法即FOLFIRI疗法，生存期为21.5个月，几乎达到2倍。另外，已知FOLFOX疗法和FOLFIRI疗法即使先使用任一者，通过使用两者，其生存期均不发生变化(非专利文献1)。应予说明，CPT－11在体内由羧酸酯酶活化，转化为具有比CPT－11强约100～几千倍的抗肿瘤活性的SN－38，因此可以说SN-38是CPT－11的活性代谢物。

但是，即使如此，对于晚期复发大肠癌的FOLFOX疗法或FOLFIRI疗法的缓解率在未化疗的情况下均为55％左右，二次治疗的缓解率为6～21％。换言之，这意味着在一次治疗中接受治疗的患者的一半得不到效果，另外，在二次治疗中5～10人仅有一人得到效果。另外，由于使用CPT－11而导致中性粒细胞减少症，此外呈现严重的腹泻，有时还会出现致命的后果。因此，通过能够在治疗开始前预测可期待效果的患者和无法期待效果的患者而能够早期诊断治疗反应性的生物标志物，实现有效性和安全性高的化学疗法。

此外，一般而言，癌症化疗的治疗疗程较长，因此，在持续治疗中的对抗癌剂的敏感性的经时监测能够判定能够否持续治疗，不仅能够减少患者负担、副作用，而且从医疗经济的观点考虑也被认为是有用的。为了实现预测各个患者的治疗反应性、然后进行早期诊断而选择适当的药剂、治疗方案的“个体化治疗”，当务之急是确立能够进行CPT－11等抗癌剂的效果预测或治疗响应性的早期诊断的生物标志物。

从该观点考虑，本发明人等通过将药剂暴露于药剂敏感性不同的多个人癌细胞株或移植了该细胞株的荷瘤小鼠，使用毛细管电泳－飞行时间质谱仪(CE－TOF MS)对药剂曝露后的细胞内代谢变动进行全面解析，通过与药剂敏感性进行比较解析而进行抗癌剂敏感性判定标志物的探索，并报告了几个标志物(专利文献1～4)。然而，这些标志物还未达到实用化。另外，近年来，虽然将贝伐单抗等VEGF抑制剂、西妥昔单抗等EGFR受体抑制剂等抗体药物引入到大肠癌治疗中，但将它们单独用于其治疗极其罕见，原则上与FOLFOX疗法、FOLFIRI疗法联用，因此，能够进行FOLFIRI疗法的效果预测或治疗响应性的早期诊断的生物标志物的重要性日益增大。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2009/096189号

专利文献2：国际公开第2011/052750号