[发明专利]作为CDK抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

涉及作为CDK抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(I)所示的新的大环化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为CDK抑制剂的用途以及用于治疗癌症、炎症、病毒感染、心脏肥大或HIV的用途，其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的新的大环化合物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为CDK抑制剂在治疗过度增殖性疾病中的用途。

背景技术

近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。过度活化、持续的细胞增殖是肿瘤的一个基本特征，因此诱导细胞周期阻滞可有效抑制肿瘤的生长。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase，CDK)属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，是参与细胞周期调节的关键激酶。目前已报道有20个不同的CDK，根据CDK功能的不同，可以将其主要分为两大类。一类CDK参与细胞周期调控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等。另一大类CDK参与转录调节，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。在肿瘤细胞中，细胞周期蛋白(cyclin)过表达或过度活化、CDKI活性被抑制、上游分裂信号持续激活等都会引起CDK的活性改变。CDK活性失调会直接或间接引起细胞增殖失控、基因组不稳定(DNA突变增加，染色体缺失等)和染色体不稳定(染色体数目变化)等，参与肿瘤的发生发展。由于CDK活性为细胞分裂所必需，而在肿瘤细胞中又常有CDK活性增强，因此长期以来，CDK一直被认为是抗肿瘤及其他增殖失调疾病药物研发的较好靶点。

LY2835219(也称作Bemaciclib或Abemaciclib)是由礼来(Eli Lilly)公司开发的一种以抑制细胞周期依赖性激酶4和6(CDK4/6)为机理的乳腺癌治疗药物。其结构式为一期临床数据表明该药单药治疗转移性乳腺癌患者早期疗效较好，尤其对于那些激素受体阳性的乳腺癌患者，临床获益率可达61％，这意味着患者疾病控制的时间超过了24周，或肿瘤大小下降30％以上。目前，美国FDA已经批准礼来(Eli Lilly)的Abemaciclib(VERZENIO)联合非甾体芳香酶抑制剂(non-steroidalaromatase inhibitors，NSAI)来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗绝经后激素受体(HR)阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌。非小细胞肺癌的临床研究也已开始。

PD0332991(也称作Ibrance或Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的CDK4/6抑制剂。其结构式为2015年2月3日，FDA加速批准了PD0332991的上市申请，与来曲唑联用治疗雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性的绝经后妇女转移性乳腺癌。

CDK抑制剂也可用于治疗心血管病症如再狭窄和动脉粥样硬化和由异常细胞增殖所致的其他血管病症。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂蛋白的过表达抑制气囊血管成形术之后的血管平滑肌增殖和内膜增生。而且，嘌呤CDK2抑制剂CVT-313(Ki＝95nM)使得大鼠新内膜生成的抑制大于80％。

CDK抑制剂可用于治疗由多种感染性物质引起的疾病，包括真菌、原生动物寄生虫如恶性疟原虫和DNA与RNA病毒。

最近，CDK9与HIV复制的预防有关，因此新CDK生物学的发现继续涌现出CDK抑制剂的新治疗适应症。

CDK在嗜中性粒细胞介导的炎症中非常重要，且CDK抑制剂促进动物模型中炎症的消退。因此，包括CDK9抑制剂的CDK抑制剂可用作抗炎剂。