[发明专利]包含烷基硫酸钠的药物组合物

说明书

本发明的目的是改善来自包含(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的药物制剂中的有效地作为抗肿瘤药剂的(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮的溶解和吸收。提供包含(S)‑1‑(3‑(4‑氨基‑3‑((3,5‑二甲氧基苯基)乙炔基‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基‑1‑吡咯烷基)‑2‑丙烯‑1‑酮以及具有含有10至18个碳原子的烷基的烷基硫酸钠(特别是十二烷基硫酸钠)的药物组合物。

技术领域

本发明涉及包含(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐和烷基硫酸钠的药物组合物，特别是用于口服施用的药物组合物。

背景技术

生物利用度是指示所施用药物到达全身血液循环并对身体起作用的水平的指标，并且是与药效和毒性密切相关的临床重要参数。通常，具有低生物利用度的药物无法提供预期的药效，或者由于某一个体或个体之间的较大波动而难以预测和/或控制药效和毒性。因此，在药物产品的开发中，重要的是获得适当的药物生物利用度。在经口施用的药物的情况下，药物受肠道吸收率以及肝脏和/或肠道内代谢的影响。特别地，在水溶性差的药物的情况下，重要的是改善制剂中的药物溶解或药物在水中的溶解度以获得适当的生物利用度。

作为改善药物的溶解或吸收的方法，通常已知的是减小药物物质的粒径或使其增溶，以及将增溶剂如表面活性剂与药物物质混合的方法。然而，取决于活性成分的结构和性质以及制剂的类型，优选的表面活性剂是不同的，并且难于找到用于水溶性差药物的最佳制剂。

众所周知，十二烷基硫酸钠(阴离子表面活性剂之一)可以包含在药物组合物中，作为稳定剂、表面活性剂、润滑剂、增溶剂、基质、粘结剂、增白剂、赋形剂、崩解剂、乳化剂、发泡剂、分散剂等。例如，据报道将十二烷基硫酸钠作为增溶剂添加到含有特定化合物的颗粒中以制备药物制剂(专利文献1)。

另一方面，作为具有优异FGFR抑制作用且显示出抗肿瘤活性的化合物，已经报道(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基-1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮(以下也称为“化合物A”)(专利文献2至6)。

关于化合物A，没有报道其溶解性的改善，也没有报道化合物A与烷基硫酸钠一起用于其他目的。

引用列表

专利文献专利文献1：日本专利公开(Kokai)第2016-104762A

专利文献2：国际公开号WO2013/108809

专利文献3：国际公开号WO2015/008844

专利文献4：国际公开号WO2015/008839

专利文献5：国际公开号WO2016/159327

专利文献6：国际公开号WO2017/150725

发明内容

技术问题

尽管化合物A具有优异的FGFR抑制作用和抗肿瘤活性，但在配制时在确保适当的生物利用度方面仍有改善的余地。例如，需要改善化合物A在中性pH范围内的溶解以及吸收。因此，本发明的目的是提供包含化合物A或其药学上可接受的盐的药物组合物，其具有更优异溶解性、稳定性和吸收并且易于制备。

问题的解决方案